Menée à l'aide de lignées de cellules cancéreuses et de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence une interaction de létalité synthétique entre l'amplification du gène CCNE1 et l'inhibition de la kinase PKMYT1

CCNE1 amplification is synthetic lethal with PKMYT1 kinase inhibition

Gallo, David ; Young, Jordan T. F. ; Fourtounis, Jimmy ; Martino, Giovanni ; Álvarez-Quilón, Alejandro ; Bernier, Cynthia ; Duffy, Nicole M. ; Papp, Robert ; Roulston, Anne ; Stocco, Rino ; Szychowski, Janek ; Veloso, Artur ; Alam, Hunain ; Baruah, Prasamit S. ; Fortin, Alexanne Bonneau ; Bowlan, Julian ; Chaudhary, Natasha ; Desjardins, Jessica ; Dietrich, Evelyne ; Fournier, Sara ; Fugère-Desjardins, Chloe ; Goullet de Rugy, Theo ; Leclaire, Marie-Eve ; Liu, Bingcan ; Bhaskaran, Vivek ; Mamane, Yael ; Melo, Henrique ; Nicolas, Olivier ; Singhania, Akul ; Szilard, Rachel K. ; Tkáč, Ján ; Yin, Shou Yun ; Morris, Stephen J. ; Zinda, Michael ; Marshall, C. Gary ; Durocher, Daniel

Amplification of the CCNE1 locus on chromosome 19q12 is prevalent in multiple tumour types, particularly in high-grade serous ovarian cancer, uterine tumours and gastro-oesophageal cancers, where high cyclin E levels are associated with genome instability, whole-genome doubling and resistance to cytotoxic and targeted therapies1–4. To uncover therapeutic targets for tumours with CCNE1 amplification, we undertook genome-scale CRISPR–Cas9-based synthetic lethality screens in cellular models of [...]

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons tissulaires de muscles squelettiques d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'absence d'équilibre redox dans les muscles squelettiques empêchent la croissance des cellules tumorales disséminées

Unchecked oxidative stress in skeletal muscle prevents outgrowth of disseminated tumour cells

Crist, Sarah B. ; Nemkov, Travis ; Dumpit, Ruth F. ; Dai, Jinxiang ; Tapscott, Stephen J. ; True, Lawrence D. ; Swarbrick, Alexander ; Sullivan, Lucas B. ; Nelson, Peter S. ; Hansen, Kirk C. ; Ghajar, Cyrus M.

Skeletal muscle has long been recognized as an inhospitable site for disseminated tumour cells (DTCs). Yet its antimetastatic nature has eluded a thorough mechanistic examination. Here, we show that DTCs traffic to and persist within skeletal muscle in mice and in humans, which raises the question of how this tissue suppresses colonization. Results from mouse and organotypic culture models along with metabolomic profiling suggested that skeletal muscle imposes a sustained oxidative stress on [...]

Menée à l'aide d'échantillons sanguins prélevés sur 7 patients atteints d'une polypose adénomateuse familiale et sur des témoins sains, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la présence de mutations sur le gène APC altère la migration des lymphocytes T

The tumor suppressor adenomatous polyposis coli regulates T lymphocyte migration

Mastrogiovanni, Marta ; Vargas, Pablo ; Rose, Thierry ; Cuche, Céline ; Esposito, Elric ; Juzans, Marie ; Laude, Hélène ; Schneider, Amandine ; Bernard, Mathilde ; Goyard, Sophie ; Renaudat, Charlotte ; Ungeheuer, Marie-Noëlle ; Delon, Jérôme ; Alcover, Andrés ; Di Bartolo, Vincenzo

Adenomatous polyposis coli (APC) is a tumor suppressor whose mutations underlie familial adenomatous polyposis (FAP) and colorectal cancer. Although its role in intestinal epithelial cells is well characterized, APC importance in T cell biology is ill defined. APC regulates cytoskeleton organization, cell polarity, and migration in various cell types. Here, we address whether APC plays a role in T lymphocyte migration. Using a series of cell biology tools, we unveiled that T cells from FAP [...]

Menée in vitro et in silico, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'hyperméthylation du promoteur du gène de la protéine LRIG1 réprime l'expression de cette dernière dans le cancer du sein triple négatif ou basal

Aberrant promoter methylation contributes to LRIG1 silencing in basal/triple-negative breast cancer

Umeh-Garcia, Maxine ; O’Geen, Henriette ; Simion, Catalina ; Gephart, Melanie Hayden ; Segal, David J. ; Sweeney, Colleen A.

Background : LRIG1, the founding member of the LRIG (leucine-rich repeat and immunoglobulin-like domain) family of transmembrane proteins, is a negative regulator of receptor tyrosine kinases and a tumour suppressor. Decreased LRIG1 expression is consistently observed in cancer, across diverse tumour types, and is linked to poor patient prognosis. However, mechanisms by which LRIG1 is repressed are not fully understood. Silencing of LRIG1 through promoter CpG island methylation has been [...]

Cet article passe en revue les études récentes concernant le rôle de la prostaglandine E2 dans la progression d'un cancer gastro-intestinal

Role of Prostaglandin E2 in the Progression of Gastrointestinal Cancer

Wilson, David Jay ; DuBois, Raymond N.

Chronic inflammation is a well-established risk factor for several diseases, including cancer. It influences tumor cell biology and the type and density of immune cells in the tumor microenvironment (TME), promoting cancer development. While proinflammatory cytokines and chemokines modulate cancer development, emerging evidence has shown that prostaglandin E2 (PGE2) is a known mediator connecting chronic inflammation to cancerization. This review highlights recent advances in our understanding [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'interaction entre la protéine p53 mutée et la protéine p62, en favorisant la dégradation des protéines d'adhésion cellulaire, accroît la migration des cellules cancéreuses

Cross-talk between mutant p53 and p62/SQSTM1 augments cancer cell migration by promoting the degradation of cell adhesion proteins

Mukherjee, Saptaparna ; Maddalena, Martino ; Lü, YiQing ; Martinez, Sébastien ; Nataraj Nishanth, Belugali ; Noronha, Ashish ; Sinha, Sansrity ; Teng, Katie ; Cohen-Kaplan, Victoria ; Ziv, Tamar ; Arandkar, Sharathchandra ; Hassin, Ori ; Chatterjee, Rishita ; Pirona, Anna-Chiara ; Shreberk-Shaked, Michal ; Gershoni, Anat ; Aylon, Yael ; Elazar, Zvulun ; Yarden, Yosef ; Schramek, Daniel ; Oren, Moshe

Missense mutations in the p53 tumor suppressor abound in human cancer. Common (“hotspot”) mutations endow mutant p53 (mutp53) proteins with oncogenic gain of function (GOF), including enhanced cell migration and invasiveness, favoring cancer progression. GOF is usually attributed to transcriptional effects of mutp53. To elucidate transcription-independent effects of mutp53, we characterized the protein interactome of the p53R273H mutant in cells derived from pancreatic ductal adenocarcinoma [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle des complexes protéiques PRC2 et KMT2D-COMPASS dans la régulation de la transition épithélio-mésenchymateuse et la capacité des cellules cancéreuses à métastaser

Genome-wide CRISPR screen identifies PRC2 and KMT2D-COMPASS as regulators of distinct EMT trajectories that contribute differentially to metastasis

Zhang, Yun ; Donaher, Joana Liu ; Das, Sunny ; Li, Xin ; Reinhardt, Ferenc ; Krall, Jordan A. ; Lambert, Arthur W. ; Thiru, Prathapan ; Keys, Heather R. ; Khan, Mehreen ; Hofree, Matan ; Wilson, Molly M. ; Yedier-Bayram, Ozlem ; Lack, Nathan A. ; Onder, Tamer T. ; Bagci-Onder, Tugba ; Tyler, Michael ; Tirosh, Itay ; Regev, Aviv ; Lees, Jacqueline A. ; Weinberg, Robert A.

Epithelial–mesenchymal transition (EMT) programs operate within carcinoma cells, where they generate phenotypes associated with malignant progression. In their various manifestations, EMT programs enable epithelial cells to enter into a series of intermediate states arrayed along the E–M phenotypic spectrum. At present, we lack a coherent understanding of how carcinoma cells control their entrance into and continued residence in these various states, and which of these states favour the process [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de leucémie, cette étude démontre que les cellules NK et les lymphocytes T CD8+ acquièrent par trogocytose les récepteurs PD-1 des cellules cancéreuses et met en évidence l'effet immunorégulateur de ce transfert moléculaire

When killers become thieves: Trogocytosed PD-1 inhibits NK cells in cancer

Hasim Mohamed, S. ; Marotel, Marie ; Hodgins Jonathan, J. ; Vulpis, Elisabetta ; Makinson Olivia, J. ; Asif, Sara ; Shih, Han-Yun ; Scheer Amit, K. ; MacMillan, Olivia ; Alonso Felipe, G. ; Burke Kelly, P. ; Cook David, P. ; Li, Rui ; Petrucci Maria, Teresa ; Santoni, Angela ; Fallon Padraic, G. ; Sharpe Arlene, H. ; Sciumè, Giuseppe ; Veillette, André ; Zingoni, Alessandra ; Gray Douglas, A. ; McCurdy, Arleigh ; Ardolino, Michele

Trogocytosis modulates immune responses, with still unclear underlying molecular mechanisms. Using leukemia mouse models, we found that lymphocytes perform trogocytosis at high rates with tumor cells. While performing trogocytosis, both Natural Killer (NK) and CD8+ T cells acquire the checkpoint receptor PD-1 from leukemia cells. In vitro and in vivo investigation revealed that PD-1 on the surface of NK cells, rather than being endogenously expressed, was derived entirely from leukemia cells in [...]

Menée à l'aide de lignées de cellules leucémiques d'origine humaine et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme moléculaire par lequel le régulateur d'épissage GEX1A inhibe le développement et la progression de la maladie

Molecular mechanisms by which splice modulator GEX1A inhibits leukaemia development and progression

Sellin, Mark ; Mack, Ryan ; Rhodes, Matthew C. ; Zhang, Lei ; Berg, Stephanie ; Joshi, Kanak ; Liu, Shanhui ; Wei, Wei ; S. J, Peter Breslin ; Larsen, Peter ; Taylor, Richard E. ; Zhang, Jiwang

Introduction : Splice modulators have been assessed clinically in treating haematologic malignancies exhibiting splice factor mutations and acute myeloid leukaemia. However, the mechanisms by which such modulators repress leukaemia remain to be elucidated. Objectives : The primary goal of this assessment was to assess the molecular mechanism by which the natural splice modulator GEX1A kills leukaemic cells in vitro and within in vivo mouse models. Methods : Using human leukaemic cell lines, we [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer colorectal, d'échantillons tissulaires d'origine humaine et de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle du formiate, produit par la bactérie intestinale Fusobacterium nucleatum, dans la progression tumorale

The gut microbial metabolite formate exacerbates colorectal cancer progression

Ternes, Dominik ; Tsenkova, Mina ; Pozdeev, Vitaly Igorevich ; Meyers, Marianne ; Koncina, Eric ; Atatri, Sura ; Schmitz, Martine ; Karta, Jessica ; Schmoetten, Maryse ; Heinken, Almut ; Rodriguez, Fabien ; Delbrouck, Catherine ; Gaigneaux, Anthoula ; Ginolhac, Aurelien ; Nguyen, Tam Thuy Dan ; Grandmougin, Lea ; Frachet-Bour, Audrey ; Martin-Gallausiaux, Camille ; Pacheco, Maria ; Neuberger-Castillo, Lorie ; Miranda, Paulo ; Zuegel, Nikolaus ; Ferrand, Jean-Yves ; Gantenbein, Manon ; Sauter, Thomas ; Slade, Daniel Joseph ; Thiele, Ines ; Meiser, Johannes ; Haan, Serge ; Wilmes, Paul ; Letellier, Elisabeth

The gut microbiome is a key player in the immunomodulatory and protumorigenic microenvironment during colorectal cancer (CRC), as different gut-derived bacteria can induce tumour growth. However, the crosstalk between the gut microbiome and the host in relation to tumour cell metabolism remains largely unexplored. Here we show that formate, a metabolite produced by the CRC-associated bacterium Fusobacterium nucleatum, promotes CRC development. We describe molecular signatures linking CRC [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins de glioblastome et de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine CLOCK favorise l'immunosuppression intratumorale

Circadian Regulator CLOCK Drives Immunosuppression in Glioblastoma

Xuan, Wenjing ; Hsu, Wen-Hao ; Khan, Fatima ; Dunterman, Madeline ; Pang, Lizhi ; Wainwright, Derek A. ; Ahmed, Atique U. ; Heimberger, Amy B. ; Lesniak, Maciej S. ; Chen, Peiwen

The symbiotic interactions between cancer stem cells and the tumor microenvironment (TME) are critical for tumor progression. However, the molecular mechanism underlying this symbiosis in glioblastoma (GBM) remains enigmatic. Here, we show that circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK) and its heterodimeric partner brain and muscle ARNT-like 1 (BMAL1) in glioma stem cells (GSCs) drive immunosuppression in GBM. Integrated analyses of the data from transcriptome profiling, single-cell RNA [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins de glioblastome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'angiogénine et la plexine B2 favorisent la progression tumorale en augmentant le processus invasif et la prolifération des cellules cancéreuses ainsi que l'association de ces dernières aux vaisseaux sanguins

Angiogenin and plexin-B2 axis promotes glioblastoma progression by enhancing invasion, vascular association, proliferation and survival

Yang, Hailing ; Yuan, Liang ; Ibaragi, Soichiro ; Li, Shuping ; Shapiro, Robert ; Vanli, Nil ; Goncalves, Kevin A. ; Yu, Wenhao ; Kishikawa, Hiroko ; Jiang, Yuxiang ; Hu, Alexander J. ; Jay, Daniel ; Cochran, Brent ; Holland, Eric C. ; Hu, Guo-fu

Background : Angiogenin is a multifunctional secreted ribonuclease that is upregulated in human cancers and downregulated or mutationally inactivated in neurodegenerative diseases. A role for angiogenin in glioblastoma was inferred from the inverse correlation of angiogenin expression with patient survival but had not been experimentally investigated. Methods : Angiogenin knockout mice were generated and the effect of angiogenin deficiency on glioblastoma progression was examined. Angiogenin [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires ainsi que d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'une tumeur germinale testiculaire, cette étude met en évidence le rôle du ligand RANKL dans la croissance tumorale et les effets suppresseurs du dénosumab sur le développement des néoplasies germinales in situ et des séminomes de stade avancé

RANKL regulates testicular cancer growth and Denosumab treatment has suppressive effects on GCNIS and advanced seminoma

Andreassen, Christine Hjorth ; Lorenzen, Mette ; Nielsen, John E. ; Kafai Yahyavi, Sam ; Toft, Birgitte Grønkær ; Ingerslev, Lars R. ; Clemmensen, Christoffer ; Rasmussen, Lene Juel ; Bokemeyer, Carsten ; Juul, Anders ; Jørgensen, Anne ; Blomberg Jensen, Martin

Background : Testicular germ cell tumours (TGCTs) have a high sensitivity to chemotherapy and a high cure rate, although with serious adverse effects. In the search for tumour suppressive drugs, the RANKL inhibitor Denosumab, used to treat osteoporosis, came up as a candidate since RANKL signalling was recently identified in the testis. Methods : Expression of RANKL, RANK and OPG, and the effects of RANKL inhibition were investigated in human TGCTs, TGCT-derived cell-lines, and TGCT-xenograft [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'un modèle murin et d'un outil de sélection moléculaire utilisant un aptamère, cette étude met en évidence le rôle de la protéine CKAP4 dans le processus métastatique des cancers de la vessie

Elucidation of CKAP4-remodeled cell mechanics in driving metastasis of bladder cancer through aptamer-based target discovery

Sun, Xing ; Xie, Lin ; Qiu, Siyuan ; Li, Hui ; Zhou, Yangyang ; Zhang, Hui ; Zhang, Yibin ; Zhang, Lin ; Xie, Tiantian ; Chen, Yinglei ; Zhang, Lili ; Zhao, Zilong ; Peng, Tianhuan ; Liu, Jing ; Wu, Wencan ; Zhang, Lei ; Li, Juan ; Ye, Mao ; Tan, Weihong

Metastasis contributes to the dismal prognosis of bladder cancer (BLCA). The mechanical status of the cell membrane is expected to mirror the ability of cell migration to promote cancer metastasis. However, the mechanical characteristics and underlying molecular profile associated with BLCA metastasis remain obscure. To study the unique cellular architecture and traits associated with cell migration, using a process called cell-based systematic evolution of ligands by exponential enrichment [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons de tissus hépatiques d'origine humaine et de modèles murins, cette étude démontre que la fructolyse catalysée par la cétohexokinase est altérée dans les cellules des carcinomes hépatocellulaires et met en évidence la possibilité d'utiliser cette caractéristique en imagerie métabolique

Ketohexokinase-mediated fructose metabolism is lost in hepatocellular carcinoma and can be leveraged for metabolic imaging

Tee Sui, Seng ; Kim, Nathaniel ; Cullen, Quinlan ; Eskandari, Roozbeh ; Mamakhanyan, Arsen ; Srouji Rami, M. ; Chirayil, Rachel ; Jeong, Sangmoo ; Shakiba, Mojdeh ; Kastenhuber Edward, R. ; Chen, Shuibing ; Sigel, Carlie ; Lowe Scott, W. ; Jarnagin William, R. ; Thompson Craig, B. ; Schietinger, Andrea ; Keshari Kayvan, R.

The ability to break down fructose is dependent on ketohexokinase (KHK) that phosphorylates fructose to fructose-1-phosphate (F1P). We show that KHK expression is tightly controlled and limited to a small number of organs and is down-regulated in liver and intestinal cancer cells. Loss of fructose metabolism is also apparent in hepatocellular adenoma and carcinoma (HCC) patient samples. KHK overexpression in liver cancer cells results in decreased fructose flux through glycolysis. We then [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de données de la base COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) et d'éditeurs de bases, cette étude évalue les effets, sur la survie et la prolifération de cellules pulmonaires non tumorigènes, de 29 060 mutations transitoires liées au cancer

High-throughput functional evaluation of human cancer-associated mutations using base editors

Kim, Younggwang ; Lee, Seungho ; Cho, Soohyuk ; Park, Jinman ; Chae, Dongwoo ; Park, Taeyoung ; Minna, John D. ; Kim, Hyongbum Henry

Comprehensive phenotypic characterization of the many mutations found in cancer tissues is one of the biggest challenges in cancer genomics. In this study, we evaluated the functional effects of 29,060 cancer-related transition mutations that result in protein variants on the survival and proliferation of non-tumorigenic lung cells using cytosine and adenine base editors and single guide RNA (sgRNA) libraries. By monitoring base editing efficiencies and outcomes using surrogate target sequences [...]

Menée à partir de données des bases "STRING", "TCGA" et "DepMap", cette étude analyse les interactions entre un panel de 468 gènes associés au cancer et 12 767 autres gènes

Cancer Relevance of Human Genes

Qing, Tao ; Mohsen, Hussein ; Cannataro, Vincent ; Marczyk, Michal ; Rozenblit, Mariya ; Foldi, Julia ; Murray, Michael ; Townsend, Jeffrey ; Kluger, Yuval ; Gerstein, Mark ; Pusztai, Lajos

We hypothesize that genes that directly or indirectly interact with core cancer genes (CCG) in a comprehensive gene-gene interaction network may have functional importance in cancer.We categorized 12,767 human genes into CCGs (n = 468), one (n = 5,467), two (n = 5,573), three (n = 915), and more than three steps (n = 416) removed from the nearest CCG in the STRING network. We estimated cancer-relevant functional importance in these neighborhood categories using i) gene dependency score which [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de cellules mononucléées du sang périphérique, cette étude démontre que les lymphocytes T gamma-delta stimulés par les phosphoantigènes suppriment la réponse des cellules NK à l'absence de molécules du soi à la surface des cellules cancéreuses

Phosphoantigen-Stimulated gamma-delta T Cells Suppress Natural Killer–Cell Responses to Missing-Self

Walwyn-Brown, Katherine ; Pugh, Jason ; Cocker, Alexander T. H. ; Beyzaie, Niassan ; Singer, Bernhard B. ; Olive, Daniel ; Guethlein, Lisbeth A. ; Parham, Peter ; Djaoud, Zakia

γδ T cells stimulated by phosphoantigens (pAg) are potent effectors that secrete Th1 cytokines and kill tumor cells. Consequently, they are considered candidates for use in cancer immunotherapy. However, they have proven only moderately effective in several clinical trials. We studied the consequences of pAg-stimulated γδ T-cell interactions with natural killer (NK) cells and CD8+ T cells, major innate and adaptive effectors, respectively. We found that pAg-stimulated γδ T cells suppressed [...]

Cet article présente un algorithme d'apprentissage automatique permettant, à partir de données de séquençage d'ARNs extraits d'échantillons tumoraux humains, de détecter des fusions de gènes spécifiques de tumeurs pour découvrir des néo-antigènes fortement immunogènes et personnaliser les immunothérapies

Accurate detection of tumor-specific gene fusions reveals strongly immunogenic personal neo-antigens

Weber, David ; Ibn-Salem, Jonas ; Sorn, Patrick ; Suchan, Martin ; Holtsträter, Christoph ; Lahrmann, Urs ; Vogler, Isabel ; Schmoldt, Kathrin ; Lang, Franziska ; Schrors, Barbara ; Lower, Martin ; Sahin, Ugur

Cancer-associated gene fusions are a potential source for highly immunogenic neoantigens, but the lack of computational tools for accurate, sensitive identification of personal gene fusions has limited their targeting in personalized cancer immunotherapy. Here we present EasyFuse, a machine learning computational pipeline for detecting cancer-specific gene fusions in transcriptome data obtained from human cancer samples. EasyFuse predicts personal gene fusions with high precision and [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle, dans l'immunogénicité des tumeurs de l'ovaire, d'un sous-ensemble restreint de cellules souches de lymphocytes T mémoires résidents

Ovarian cancer immunogenicity is governed by a narrow subset of progenitor tissue-resident memory T cells

Anadon, Carmen M. ; Yu, Xiaoqing ; Hänggi, Kay ; Biswas, Subir ; Chaurio, Ricardo A. ; Martin, Alexandra ; Payne, Kyle K. ; Mandal, Gunjan ; Innamarato, Patrick ; Harro, Carly M. ; Mine, Jessica A. ; Sprenger, Kimberly B. ; Cortina, Carla ; Powers, John J. ; Costich, Tara Lee ; Perez, Bradford A. ; Gatenbee, Chandler D. ; Prabhakaran, Sandhya ; Marchion, Douglas ; Heemskerk, Mirjam H. M. ; Curiel, Tyler J. ; Anderson, Alexander R. ; Wenham, Robert M. ; Rodriguez, Paulo C. ; Conejo-Garcia, Jose R.

Despite repeated associations between T cell infiltration and outcome, human ovarian cancer remains poorly responsive to immunotherapy. We report that the hallmarks of tumor recognition in ovarian cancer-infiltrating T cells are primarily restricted to tissue-resident memory (TRM) cells. Single-cell RNA/TCR/ATAC sequencing of 83,454 CD3+CD8+CD103+CD69+ TRM cells and immunohistochemistry of 122 high-grade serous ovarian cancers shows that only progenitor (TCF1low) tissue-resident T cells [...]

Menée à partir de l'analyse in situ de 693 tumeurs mammaires et à l'aide de données génomiques et cliniques, cette étude met en évidence une association entre les structures du microenvironnement tumoral, les caractéristiques génomiques de la tumeur et les résultats cliniques

Breast tumor microenvironment structures are associated with genomic features and clinical outcome

Danenberg, Esther ; Bardwell, Helen ; Zanotelli, Vito R. T. ; Provenzano, Elena ; Chin, Suet-Feung ; Rueda, Oscar M. ; Green, Andrew ; Rakha, Emad ; Aparicio, Samuel ; Ellis, Ian O. ; Bodenmiller, Bernd ; Caldas, Carlos ; Ali, H. Raza

The functions of the tumor microenvironment (TME) are orchestrated by precise spatial organization of specialized cells, yet little is known about the multicellular structures that form within the TME. Here we systematically mapped TME structures in situ using imaging mass cytometry and multitiered spatial analysis of 693 breast tumors linked to genomic and clinical data. We identified ten recurrent TME structures that varied by vascular content, stromal quiescence versus activation, and [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe de cancer mammaire sur un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle des immunophilines FKBP52 et FKBP51 dans la régulation de la stabilité du récepteur aux estrogènes ER alpha

FKBP52 and FKBP51 differentially regulate the stability of estrogen receptor in breast cancer

Habara, Makoto ; Sato, Yuki ; Goshima, Takahiro ; Sakurai, Masashi ; Imai, Hiroyuki ; Shimizu, Hideyuki ; Katayama, Yuta ; Hanaki, Shunsuke ; Masaki, Takahiro ; Morimoto, Masahiro ; Nishikawa, Sayaka ; Toyama, Tatsuya ; Shimada, Midori

Significance : Estrogen receptor

Menée à l'aide de lignées cellulaires ainsi que d'échantillons tumoraux et d'échantillons tissulaires adjacents issus de patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les vésicules extracellulaires, porteuses de la protéine transmembranaire CSF-1 et sécrétées par les cellules cancéreuses, améliorent le pronostic en favorisant la différenciation des monocytes en macrophages pro-inflammatoires

Extracellular vesicles from triple negative breast cancer promote pro-inflammatory macrophages associated with better clinical outcome

Tkach, Mercedes ; Thalmensi, Jessie ; Timperi, Eleonora ; Gueguen, Paul ; Névo, Nathalie ; Grisard, Eleonora ; Sirven, Philemon ; Cocozza, Federico ; Gouronnec, Alizée ; Martin-Jaular, Lorena ; Jouve, Mabel ; Delisle, Fabien ; Manel, Nicolas ; Rookhuizen Derek, C. ; Guerin Coralie, L. ; Soumelis, Vassili ; Romano, Emanuela ; Segura, Elodie ; Théry, Clotilde

Tumor associated macrophages (TAMs), which differentiate from circulating monocytes, are pervasive across human cancers and comprise heterogeneous populations. The contribution of tumor-derived signals to TAM heterogeneity is not well understood. In particular, tumors release both soluble factors and extracellular vesicles (EVs), whose respective impact on TAM precursors may be different. Here, we show that triple negative breast cancer cells (TNBCs) release EVs and soluble molecules promoting [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de gliome diffus de la ligne médiane avec mutation K27M de l'histone H3, cette étude démontre que la déplétion de la méthionine adénosyltransférase 2A affecte le métabolisme de la méthionine dont dépend la tumeur et constitue une stratégie thérapeutique possible

Loss of MAT2A compromises methionine metabolism and represents a vulnerability in H3K27M mutant glioma by modulating the epigenome

Golbourn, Brian J. ; Halbert, Matthew E. ; Halligan, Katharine ; Varadharajan, Srinidhi ; Krug, Brian ; Mbah, Nneka E. ; Kabir, Nisha ; Stanton, Ann-Catherine J. ; Locke, Abigail L. ; Casillo, Stephanie M. ; Zhao, Yanhua ; Sanders, Lauren M. ; Cheney, Allison ; Mullett, Steven J. ; Chen, Apeng ; Wassell, Michelle ; Andren, Anthony ; Perez, Jennifer ; Jane, Esther P. ; Premkumar, Daniel R. David ; Koncar, Robert F. ; Mirhadi, Shideh ; McCarl, Lauren H. ; Chang, Yue-Fang ; Wu, Yijen L. ; Gatesman, Taylor A. ; Cruz, Andrea F. ; Zapotocky, Michal ; Hu, Baoli ; Kohanbash, Gary ; Wang, Xiuxing ; Vartanian, Alenoush ; Moran, Michael F. ; Lieberman, Frank ; Amankulor, Nduka M. ; Wendell, Stacy G. ; Vaske, Olena M. ; Panigrahy, Ashok ; Felker, James ; Bertrand, Kelsey C. ; Kleinman, Claudia L. ; Rich, Jeremy N. ; Friedlander, Robert M. ; Broniscer, Alberto ; Lyssiotis, Costas ; Jabado, Nada ; Pollack, Ian F. ; Mack, Stephen C. ; Agnihotri, Sameer

Diffuse midline gliomas (DMGs) bearing driver mutations of histone 3 lysine 27 (H3K27M) are incurable brain tumors with unique epigenomes. Here, we generated a syngeneic H3K27M mouse model to study the amino acid metabolic dependencies of these tumors. H3K27M mutant cells were highly dependent on methionine. Interrogating the methionine cycle dependency through a short-interfering RNA screen identified the enzyme methionine adenosyltransferase 2A (MAT2A) as a critical vulnerability in these [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer de la vessie, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les androgènes, en induisant le dysfonctionnement des lymphocytes T CD8+, rendent les tumeurs plus agressives et affectent l'efficacité des immunothérapies anti-PD1

Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer

Kwon, Hyunwoo ; Schafer Johanna, M. ; Song, No-Joon ; Kaneko, Satoshi ; Li, Anqi ; Xiao, Tong ; Ma, Anjun ; Allen, Carter ; Das, Komal ; Zhou, Lei ; Riesenberg, Brian ; Chang, Yuzhou ; Weltge, Payton ; Velegraki, Maria ; Oh David, Y. ; Fong, Lawrence ; Ma, Qin ; Sundi, Debasish ; Chung, Dongjun ; Li, Xue ; Li, Zihai

Sex bias exists in the development and progression of non-reproductive organ cancers, but the underlying mechanisms are enigmatic. Studies so far have focused largely on sexual dimorphisms in cancer biology and socioeconomic factors. Here, we establish a role for CD8+ T cell-dependent anti-tumor immunity in mediating sex differences in tumor aggressiveness, which is driven by the gonadal androgen but not sex chromosomes. A male bias exists in the frequency of intratumoral antigen-experienced [...]