Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons de carcinomes hépatocellulaires et de tissus hépatiques adjacents issus de patients, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine MBD3 favorise la progression des cellules cancéreuses et le processus métastatique en inhibant la transcription du suppresseur de tumeur TFPI2

MBD3 promotes hepatocellular carcinoma progression and metastasis through negative regulation of tumour suppressor TFPI2

Yan, Weiwei ; Han, Qiuying ; Gong, Lin ; Zhan, Xiaoyan ; Li, Wanjin ; Guo, Zenglin ; Zhao, Jiangman ; Li, Tingting ; Bai, Zhaofang ; Wu, Jin ; Huang, Yan ; Lv, Luye ; Zhao, Haixin ; Cai, Hong ; Huang, Shaoyi ; Diao, Xinwei ; Chen, Yuan ; Gong, Weili ; Xia, Qing ; Man, Jianghong ; Chen, Liang ; Dai, Guanghai ; Zhou, Tao

Background : The mechanism of recurrence and metastasis of hepatocellular carcinoma (HCC) is complex and challenging. Methyl-CpG binding domain protein 3 (MBD3) is a key epigenetic regulator involved in the progression and metastasis of several cancers, but its role in HCC remains unknown. Methods : MBD3 expression in HCC was detected by immunohistochemistry and its association with clinicopathological features and patient’s survival was analysed. The effects of MBD3 on hepatoma cells growth [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la kinase d'adhérence focale des cellules cancéreuses de l'ovaire favorise l'immunosuppression via le récepteur de surface CD155 et le récepteur TIGIT

Tumor FAK orchestrates immunosuppression in ovarian cancer via the CD155/TIGIT axis

Ozmadenci, Duygu ; Shankara Narayanan Jayanth, S. ; Andrew, Jacob ; Ojalill, Marjaana ; Barrie Allison, M. ; Jiang, Shulin ; Iyer, Samhita ; Chen Xiao, Lei ; Rose, Michael ; Estrada, Valeria ; Molinolo, Alfredo ; Bertotto, Thomas ; Mikulski, Zbigniew ; McHale Michael, C. ; White Rebekah, R. ; Connolly Denise, C. ; Pachter Jonathan, A. ; Kuchroo Vijay, K. ; Stupack Dwayne, G. ; Schlaepfer David, D.

High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) is a lethal malignancy characterized by an immunosuppressive tumor microenvironment containing few tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and an insensitivity to checkpoint inhibitor immunotherapies. Gains in the PTK2 gene encoding focal adhesion kinase (FAK) at Chr8 q24.3 occur in ∼70% of HGSOC tumors, and elevated FAK messenger RNA (mRNA) levels are associated with poor patient survival. Herein, we show that active FAK, phosphorylated at tyrosine-576 [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des carences en acides gras et en oxygène, en induisant l'expression de la protéine d'adhésion intercellulaire ICAM1, contribuent à la progression des carcinomes à cellules claires de l'ovaire

Lipophagy-ICAM-1 pathway associated with fatty acid and oxygen deficiencies is involved in poor prognoses of ovarian clear cell carcinoma

Koizume, Shiro ; Takahashi, Tomoko ; Nakamura, Yoshiyasu ; Yoshihara, Mitsuyo ; Ota, Yukihide ; Sato, Shinya ; Tadokoro, Hiroko ; Yokose, Tomoyuki ; Kato, Hisamori ; Miyagi, Etsuko ; Miyagi, Yohei

Background : Serum starvation and hypoxia (SSH) mimics a stress condition in tumours. We have shown that intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) protein is synergistically expressed in ovarian clear cell carcinoma (CCC) cells under SSH in response to an insufficient supply of fatty acids (FAs). This ICAM-1 expression is responsible for resistance against the lethal condition, thereby promoting tumour growth. However, the underlying mechanisms that link SSH-driven ICAM1 gene expression to [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer du poumon à petites cellules, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte de l'expression de la lysine N-méthyltransférase 2C, en réduisant l'expression de l'ADN méthyltransférase DNMT3A et par conséquent la méthylation de l'ADN et des histones, favorise le processus métastatique

KMT2C deficiency promotes small cell lung cancer metastasis through DNMT3A-mediated epigenetic reprogramming

Na, Feifei ; Pan, Xiangyu ; Chen, Jingyao ; Chen, Xuelan ; Wang, Manli ; Chi, Pengliang ; You, Liting ; Zhang, Lanxin ; Zhong, Ailing ; Zhao, Lei ; Dai, Siqi ; Zhang, Mengsha ; Wang, Yiyun ; Wang, Bo ; Zheng, Jianan ; Wang, Yuying ; Xu, Jing ; Wang, Jian ; Wu, Baohong ; Chen, Mei ; Liu, Hongyu ; Xue, Jianxin ; Huang, Meijuan ; Gong, Youling ; Zhu, Jiang ; Zhou, Lin ; Zhang, Yan ; Yu, Min ; Tian, Panwen ; Fan, Mingyu ; Lu, Zhenghao ; Xue, Zhihong ; Zhao, Yinglan ; Yang, Hanshuo ; Zhao, Chengjian ; Wang, Yuan ; Han, Junhong ; Yang, Shengyong ; Xie, Dan ; Chen, Lu ; Zhong, Qian ; Zeng, Musheng ; Lowe, Scott W. ; Lu, You ; Liu, Yu ; Wei, Yuquan ; Chen, Chong

Small cell lung cancer (SCLC) is notorious for its early and frequent metastases, which contribute to it as a recalcitrant malignancy. To understand the molecular mechanisms underlying SCLC metastasis, we generated SCLC mouse models with orthotopically transplanted genome-edited lung organoids and performed multiomics analyses. We found that a deficiency of KMT2C, a histone H3 lysine 4 methyltransferase frequently mutated in extensive-stage SCLC, promoted multiple-organ metastases in mice. [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer de la prostate, d'échantillons tumoraux d'origine humaine et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription HOXB13, en interagissant avec l'histone désacétylase HDAC3, supprime la lipogenèse de novo (à partir du glucose) et inhibe le processus métastatique

HOXB13 suppresses de novo lipogenesis through HDAC3-mediated epigenetic reprogramming in prostate cancer

Lu, Xiaodong ; Fong, Ka-wing ; Gritsina, Galina ; Wang, Fang ; Baca, Sylvan C. ; Brea, Lourdes T. ; Berchuck, Jacob E. ; Spisák, Sándor ; Ross, Jenny ; Morrissey, Colm ; Corey, Eva ; Chandel, Navdeep S. ; Catalona, William J. ; Yang, Ximing ; Freedman, Matthew L. ; Zhao, Jonathan C. ; Yu, Jindan

HOXB13, a homeodomain transcription factor, critically regulates androgen receptor (AR) activities and androgen-dependent prostate cancer (PCa) growth. However, its functions in AR-independent contexts remain elusive. Here we report HOXB13 interaction with histone deacetylase HDAC3, which is disrupted by the HOXB13 G84E mutation that has been associated with early-onset PCa. Independently of AR, HOXB13 recruits HDAC3 to lipogenic enhancers to catalyze histone deacetylation and suppress [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux issus de patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses quiescentes bloquent l'activité antitumorale des lymphocytes T en favorisant localement la formation d'un environnement hypoxique immunosuppresseur

Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche

Baldominos, Pilar ; Barbera-Mourelle, Alex ; Barreiro, Olga ; Huang, Yu ; Wight, Andrew ; Cho, Jae-Won ; Zhao, Xi ; Estivill, Guillem ; Adam, Isam ; Sanchez, Xavier ; McCarthy, Shannon ; Schaller, Julien ; Khan, Zara ; Ruzo, Albert ; Pastorello, Ricardo ; Richardson, Edward T. ; Dillon, Deborah ; Montero-Llopis, Paula ; Barroso-Sousa, Romualdo ; Forman, Juliet ; Shukla, Sachet A. ; Tolaney, Sara M. ; Mittendorf, Elizabeth A. ; von Andrian, Ulrich H. ; Wucherpfennig, Kai W. ; Hemberg, Martin ; Agudo, Judith

Immunotherapy is a promising treatment for triple-negative breast cancer (TNBC), but patients relapse, highlighting the need to understand the mechanisms of resistance. We discovered that in primary breast cancer, tumor cells that resist T cell attack are quiescent. Quiescent cancer cells (QCCs) form clusters with reduced immune infiltration. They also display superior tumorigenic capacity and higher expression of chemotherapy resistance and stemness genes. We adapted single-cell RNA-sequencing [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de cancer de la vessie, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la suprabasine favorise le processus métastatique via l'activation de la voie EGFR/SRC/STAT3

SBSN drives bladder cancer metastasis via EGFR/SRC/STAT3 signalling

Zhou, Zhongqiu ; Zhang, Zhuojun ; Chen, Han ; Bao, Wenhao ; Kuang, Xiangqin ; Zhou, Ping ; Gao, Zhiqing ; Li, Difeng ; Xie, Xiaoyi ; Yang, Chunxiao ; Chen, Xuhong ; Pan, Jinyuan ; Tang, Ruiming ; Feng, Zhengfu ; Zhou, Lihuan ; Wang, Lan ; Yang, Jianan ; Jiang, Lili

Background : Patients with metastatic bladder cancer have very poor prognosis and predictive biomarkers are urgently needed for early clinical detection and intervention. In this study, we evaluate the effect and mechanism of Suprabasin (SBSN) on bladder cancer metastasis. Methods : A tissue array was used to detect SBSN expression by immunohistochemistry. A tumour-bearing mouse model was used for metastasis evaluation in vivo. Transwell and wound-healing assays were used for in vitro [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de tissus tumoraux issus de patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'oesophage, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur induit par l'hypoxie HIF-1 alpha stimule la progression de la tumeur en activant la voie de signalisation des protéines Wnt et de la bêta-caténine

HIF-1alpha stimulates the progression of oesophageal squamous cell carcinoma by activating the Wnt/beta-catenin signalling pathway

Tang, Kang ; Toyozumi, Takeshi ; Murakami, Kentaro ; Sakata, Haruhito ; Kano, Masayuki ; Endo, Satoshi ; Matsumoto, Yasunori ; Suito, Hiroshi ; Takahashi, Masahiko ; Sekino, Nobufumi ; Otsuka, Ryota ; Kinoshita, Kazuya ; Hirasawa, Soichiro ; Hu, Jie ; Uesato, Masaya ; Hayano, Koichi ; Matsubara, Hisahiro

Background : This study aimed to clarify the significance of the crosstalk between hypoxia-inducible factor-1

Menée à l'aide d'échantillons de carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et d'échantillons de tissus adjacents puis menée à l'aide de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation de la voie de signalisation de la protéine nucléaire PGC1-alpha altère le phénotype pro-angiogène des fibroblastes associés au cancer en bloquant la glycolyse induite par l'enzyme PFKFB3

Glycometabolic reprogramming-mediated proangiogenic phenotype enhancement of cancer-associated fibroblasts in oral squamous cell carcinoma: role of PGC-1α/PFKFB3 axis

Li, Xiang ; Jiang, Erhui ; Zhao, Hui ; Chen, Yang ; Xu, Yuming ; Feng, Chunyu ; Li, Ji ; Shang, Zhengjun

Background : Angiogenesis is a key rate-limiting step in the process of tumour progression. Cancer-associated fibroblasts (CAFs), the most abundant component OSCC stroma, play important roles in pro-angiogenesis. Recently, the stroma “reverse Warburg effect” was proposed, and PFKFB3 has been brought to the forefront as a metabolic enzyme regulating glycometabolism. However, it remains unclear whether glycometabolism reprogramming is involved in promoting the angiogenesis of CAFs. Methods : CAFs [...]

Cet article présente les principales avancées concernant l'étude fonctionnelle des cellules tumorales circulantes et décrit comment certains mécanismes métastatiques ont été identifiés in vitro et in vivo

Functional analysis of circulating tumour cells: the KEY to understand the biology of the metastatic cascade

Eslami-S, Zahra ; Cortés-Hernández, Luis Enrique ; Thomas, Frédéric ; Pantel, Klaus ; Alix-Panabières, Catherine

Metastasis formation is the main cause of cancer-related death in patients with solid tumours. At the beginning of this process, cancer cells escape from the primary tumour to the blood circulation where they become circulating tumour cells (CTCs). Only a small subgroup of CTCs will survive during the harsh journey in the blood and colonise distant sites. The in-depth analysis of these metastasis-competent CTCs is very challenging because of their extremely low concentration in peripheral [...]

Cet article analyse comment les études sur les mutations constitutionnelles peuvent permettre de découvrir de nouvelles approches thérapeutiques, des cibles pharmaceutiques et des biomarqueurs prédictifs en cancérologie

Coming of Age: Human Genomics and the Cancer–Immune Set Point

Hammer, Christian ; Mellman, Ira

Cancer is largely a disease of the tumor cell genome. As a result, the majority of genetics research in oncology has concentrated on the role of tumor somatic mutations, as well as inherited risk variants, in disease susceptibility and response to targeted treatments. The advent and success of cancer immunotherapies, however, have opened new perspectives for the investigation of the role of inherited genetic variation in codetermining outcome and safety. It is increasingly likely that the [...]

A partir d'une revue de la littérature, cet article analyse le rôle des polymorphismes synonymes à simple nucléotide dans la tumorigenèse, la progression tumorale et l'efficacité thérapeutique puis identifie des mécanismes par lesquels ces mutations peuvent altérer la structure et la fonction des protéines

Synonymous Variants: Necessary Nuance in our Understanding of Cancer Drivers and Treatment Outcomes

Kaissarian, Nayiri M. ; Meyer, Douglas ; Kimchi-Sarfaty, Chava

Once called “silent mutations” and assumed to have no effect on protein structure and function, synonymous variants are now recognized to be drivers for some cancers. There have been significant advances in our understanding of the numerous mechanisms by which synonymous single nucleotide variants (sSNVs) can affect protein structure and function by affecting pre-mRNA splicing, mRNA expression, stability, folding, miRNA binding, translation kinetics, and co-translational folding. This review [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le microARN miR-122, sécrété par les cellules cancéreuses, favorise la protéolyse des muscles squelettiques en supprimant la O-GlcNAcylation des protéines musculaires

Cancer-cell-secreted miR-122 suppresses O-GlcNAcylation to promote skeletal muscle proteolysis

Yan, Wei ; Cao, Minghui ; Ruan, Xianhui ; Jiang, Li ; Lee, Sylvia ; Lemanek, Adriana ; Ghassemian, Majid ; Pizzo, Donald P. ; Wan, Yuhao ; Qiao, Yueqing ; Chin, Andrew R. ; Duggan, Erika ; Wang, Dong ; Nolan, John P. ; Esko, Jeffrey D. ; Schenk, Simon ; Wang, Shizhen Emily

A decline in skeletal muscle mass and low muscular strength are prognostic factors in advanced human cancers. Here we found that breast cancer suppressed O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) protein modification in muscle through extracellular-vesicle-encapsulated miR-122, which targets O-GlcNAc transferase (OGT). Mechanistically, O-GlcNAcylation of ryanodine receptor 1 (RYR1) competed with NEK10-mediated phosphorylation and increased K48-linked ubiquitination and proteasomal degradation; [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons de tumeurs ovariennes d'origine humaine et de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des mutations des gènes BRCA favorisent la surexpression de la protéine inhibitrice de l'apoptose liée au chromosome X et sensibilisent les cellules cancéreuses aux inhibiteurs de l'apoptose

BRCA mutations lead to XIAP overexpression and sensitise ovarian cancer to inhibitor of apoptosis (IAP) family inhibitors

Cremona, Mattia ; Vandenberg, Cassandra J. ; Farrelly, Angela M. ; Madden, Stephen F. ; Morgan, Clare ; Kalachand, Roshni ; McAlpine, Jessica N. ; Toomey, Sinead ; Huntsman, David G. ; Grogan, Liam ; Breathnach, Oscar ; Morris, Patrick ; Carey, Mark S. ; Scott, Clare L. ; Hennessy, Bryan T.

Background : We tested the hypothesis that inhibitor of apoptosis family (IAP) proteins may be altered in BRCA1-mutated ovarian cancers and that could affect the sensitivity to IAP inhibitors. Methods : The levels of IAP proteins were evaluated in human cancers and cell lines. Cell lines were used to determine the effects of IAP inhibitors. The in vivo effects of treatments were evaluated in PDX mouse models. Results : Expression of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) is increased in [...]

Cette étude met en évidence l'utilité d'un modèle murin de tumeur mammaire pour étudier la réponse des cellules cancéreuses aux immunothérapies ainsi que l'échappement immunitaire durant le développement tumoral

Insights into immune escape during tumor evolution and response to immunotherapy using a rat model of breast cancer

Gil Del Alcazar, Carlos R. ; Trinh, Anne ; Aleckovic, Masa ; Rojas Jimenez, Ernesto ; Harper, Nicholas W. ; Oliphant, Michael U. J. ; Xie, Shanshan ; Krop, Ethan D. ; Lulseged, Bethlehem ; Murphy, Katherine C. ; Keenan, Tanya E. ; Van Allen, Eliezer M. ; Tolaney, Sara M. ; Freeman, Gordon J. ; Dillon, Deborah A. ; Muthuswamy, Senthil K. ; Polyak, Kornelia

Animal models are critical for the preclinical validation of cancer immunotherapies. Unfortunately, mouse breast cancer models do not faithfully reproduce the molecular subtypes and immune environment of the human disease. In particular, there are no good murine models of estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer, the predominant subtype in patients. Here, we show that Nitroso-N-methylurea-induced mammary tumors in outbred Sprague-Dawley rats recapitulate the heterogeneity for mutational [...]