A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 8 patients atteints d'un mélanome, cette étude met en évidence une hétérogénéité des mutations somatiques à l'intérieur d'une même tumeur et, lorsque cette hétérogénéité est importante, identifie une association avec un pronostic défavorable

Multi-region whole-exome sequencing uncovers the genetic evolution and mutational heterogeneity of early-stage metastatic melanoma

Harbst, Katja ; Lauss, Martin ; Cirenajwis, Helena ; Isaksson, Karolin ; Rosengren, Frida ; Torngren, Therese ; Kvist, Anders ; Johansson, Maria C ; Vallon-Christersson, Johan ; Baldetorp, Bo ; Borg, Ake ; Olsson, Håkan ; Ingvar, Christian ; Carneiro, Ana ; Jönsson, Göran

Cancer genome sequencing has shed light on the underlying genetic aberrations that drive tumorigenesis. However, current sequencing-based strategies, which focus on a single tumor biopsy, fail to take into account intratumoral heterogeneity. To address this challenge and elucidate the evolutionary history of melanoma, we performed whole-exome and transcriptome sequencing of 41 multiple melanoma biopsies from eight individual tumors. This approach revealed heterogeneous somatic mutations in the [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via l'activation des voies de signalisation NRF2 et mTORC1, une surexpression du gène p62 favorise le développement d'un carcinome hépatocellulaire

p62, Upregulated during Preneoplasia, Induces Hepatocellular Carcinogenesis by Maintaining Survival of Stressed HCC-Initiating Cells

Umemura, Atsushi ; He, Feng ; Taniguchi, Koji ; Nakagawa, Hayato ; Yamachika, Shinichiro ; Font-Burgada, Joan ; Zhong, Zhenyu ; Subramaniam, Shankar ; Raghunandan, Sindhu ; Duran, Angeles ; Linares, Juan F ; Reina-Campos, Miguel ; Umemura, Shiori ; Valasek, Mark A ; Seki, Ekihiro ; Yamaguchi, Kanji ; Koike, Kazuhiko ; Itoh, Yoshito ; Diaz-Meco, Maria T ; Moscat, Jorge ; Karin, Michael

p62 is a ubiquitin-binding autophagy receptor and signaling protein that accumulates in premalignant liver diseases and most hepatocellular carcinomas (HCCs). Although p62 was proposed to participate in the formation of benign adenomas in autophagy-deficient livers, its role in HCC initiation was not explored. Here we show that p62 is necessary and sufficient for HCC induction in mice and that its high expression in non-tumor human liver predicts rapid HCC recurrence after curative ablation. [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le facteur de transcription ATF2 favorise le développement d'un mélanome

A Transcriptionally Inactive ATF2 Variant Drives Melanomagenesis

Claps, Giuseppina ; Cheli, Yann ; Zhang, Tongwu ; Scortegagna, Marzia ; Lau, Eric ; Kim, Hyungsoo ; Qi, Jianfei ; Li, Jian-Liang ; James, Brian ; Dzung, Andreas ; Levesque, Mitchell P ; Dummer, Reinhard ; Hayward, Nicholas K ; Bosenberg, Marcus ; Brown, Kevin M ; Ronai, Ze’ev A

Melanoma is one of the most lethal cutaneous malignancies, characterized by chemoresistance and a striking propensity to metastasize. The transcription factor ATF2 elicits oncogenic activities in melanoma, and its inhibition attenuates melanoma development. Here, we show that expression of a transcriptionally inactive form of Atf2 (Atf2

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de mélanome et de cancer du sein triplement négatif, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une surexpression d'un récepteur de l'adénosine (A2BR) favorise le processus métastatique

Adenosine 2B receptor expression on cancer cells promotes metastasis

Mittal, Deepak ; Sinha, Debottam ; Barkauskas, Deborah ; Young, Arabella ; Kalimutho, Murugan ; Stannard, Kimberley ; Caramia, Franco ; Haibe-Kains, Benjamin ; Stagg, John ; Khanna, Kum Kum ; Loi, Sherene ; Smyth, Mark J.

Adenosine plays an important role in inflammation and tumor development, progression and responses to therapy. We show that an adenosine 2B receptor inhibitor (A2BRi) decreases both experimental and spontaneous metastasis and combines with chemotherapy or immune checkpoint inhibitors in mouse models of melanoma and triple-negative breast cancer (TNBC) metastasis. Decreased metastasis upon A2BR inhibition is independent of host A2BR and lymphocytes and myeloid cells. Knockdown of A2BR on mouse [...]

Menée sur des lignées cellulaires de mélanome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le facteur de transcription MITF, en activant un autre facteur (BPTF), favorise la survie des cellules cancéreuses et la progression tumorale

BPTF transduces MITF-driven prosurvival signals in melanoma cells

Dar, Altaf A. ; Majid, Shahana ; Bezrookove, Vladimir ; Phan, Binh ; Ursu, Sarah ; Nosrati, Mehdi ; De Semir, David ; Sagebiel, Richard W. ; Miller, James R. ; Debs, Robert ; Cleaver, James E. ; Kashani-Sabet, Mohammed

Microphthalmia-associated transcription factor (MITF) plays a critical and complex role in melanocyte transformation. Although several downstream targets of MITF action have been identified, the precise mechanisms by which MITF promotes melanocytic tumor progression are incompletely understood. Recent studies identified an oncogenic role for the bromodomain plant homeodomain finger transcription factor (BPTF) gene in melanoma progression, in part through activation of BCL2, a canonical target [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine exprimée par le gène BRAF présentant la mutation V600E favorise le processus métastatique d'un mélanome

Oncogenic BRAF-Mediated Melanoma Cell Invasion

Lu, Hezhe ; Liu, Shujing ; Zhang, Gao ; Kwong, Lawrence N ; Zhu, Yueyao ; Miller, John P ; Hu, Yi ; Zhong, Wenqun ; Zeng, Jingwen ; Wu, Lawrence ; Krepler, Clemens ; Sproesser, Katrin ; Xiao, Min ; Xu, Wei ; Karakousis, Giorgos C ; Schuchter, Lynn M ; Field, Jeffery ; Zhang, Paul J ; Herlyn, Meenhard ; Xu, Xiaowei ; Guo, Wei

Melanoma patients with oncogenic BRAFV600E mutation have poor prognoses. While the role of BRAFV600E in tumorigenesis is well established, its involvement in metastasis that is clinically observed in melanoma patients remains a topic of debate. Here, we show that BRAFV600E melanoma cells have extensive invasion activity as assayed by the generation of F-actin and cortactin foci that mediate membrane protrusion, and degradation of the extracellular matrix (ECM). Inhibition of BRAFV600E blocks [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via une méthylation précoce de son promoteur, la sous-expression du micro-ARN miR-192 favorise le processus métastatique

Early epigenetic down-regulation of microRNA-192 expression promotes pancreatic cancer progression

Botla, Sandeep K. ; Savant, Soniya ; Jandaghi, Pouria ; Bauer, Andrea S ; Mücke, Oliver ; Moskalev, Evgeny A ; Neoptolemos, John P ; Costello, Eithne ; Greenhalf, William ; Scarpa, Aldo ; Gaida, Matthias M ; Büchler, Markus W. ; Strobel, Oliver ; Hackert, Thilo ; Giese, Nathalia A ; Augustin, Hellmut G ; Hoheisel, Jörg D.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterized by very early metastasis, suggesting the hypothesis that metastasis-associated changes may occur prior to actual tumor formation. In this study, we identified miR-192 as an epigenetically regulated suppressor gene with predictive value in this disease. miR-192 was downregulated by promoter methylation in both PDAC and chronic pancreatitis (CP), the latter of which is a major risk factor for development of PDAC. Functional studies in vitro [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du sein et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence le rôle joué par un corégulateur transcriptionnel, CITED2, dans le processus métastatique

CITED2 Modulates Breast Cancer Metastatic Ability Through Effects on IKKalpha

Jayaraman, Swaathi ; Doucet, Michele ; Lau, Wen Min ; Kominsky, Scott L

Previously, we identified the transcriptional co-activator CITED2 as a potential facilitator of bone metastasis using a murine mammary cancer model. Extending these studies to human breast cancer, it was observed that CITED2 mRNA expression was significantly elevated in patient specimens of metastatic breast cancer relative to primary tumors, with highest levels in metastasis to bone relative to non-bone sites. To further evaluate CITED2 functions in breast cancer metastasis, CITED2 expression [...]

Menée à l'aide de xénogreffes de cancer du sein sur un modèle murin et à l'aide d'une technique de microscopie in vivo en temps réel, cette étude identifie des mécanismes par lesquels des cellules cancéreuses forment des micrométastases dormantes dans la moelle osseuse

Dormant breast cancer micrometastases reside in specific bone marrow niches that regulate their transit to and from bone

Price, Trevor T. ; Burness, Monika L. ; Sivan, Ayelet ; Warner, Matthew J. ; Cheng, Renee ; Lee, Clara H. ; Olivere, Lindsey ; Comatas, Karrie ; Magnani, John ; Kim Lyerly, H. ; Cheng, Qing ; McCall, Chad M. ; Sipkins, Dorothy A.

Breast cancer is notorious for its ability to relapse after many years, long after a patient had completed treatment. Price et al. demonstrate that the culprits responsible for such late metastasis may be dormant cancer cells hiding in perivascular niches. The authors showed that proteins called E-selectin and CXCR4 exert different forces on these cancer cells, with CXCR4 anchoring breast cancer cells to their niches and E-selectin allowing entry of cancer cells into the bone marrow. These [...]

Cet article passe en revue les travaux récents ayant mis en évidence une hétérogénéité clonale dans divers types de tumeurs, puis en tire des leçons pour améliorer la conception des essais et des pratiques cliniques

Re-Evaluating Clonal Dominance in Cancer Evolution

Burrell, Rebecca A. ; Swanton, Charles

Tumours are composed of genetically heterogeneous subclones which may diverge early during tumour growth. However, our strategies for treating and assessing outcome for patients are overwhelmingly based upon the classical linear paradigm for cancer evolution. Increasing numbers of studies are finding that minor subclones can determine clinical disease course, and that temporal and spatial heterogeneity needs to be considered in disease management. In this article we review evidence for cancer [...]