A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 182 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et inclus dans un essai d'évaluation d'un traitement de première ligne combinant cétuximab et une chimiothérapie FOLFIRI, cette étude met en évidence une hétérogénéité de la présence de mutations des gènes KRAS, NRAS, BRAF et PIK3CA

Heterogeneity of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in metastatic colorectal cancer and potential effects on therapy in the CAPRI GOIM trial

Normanno, N. ; Rachiglio, A. M. ; Lambiase, M. ; Martinelli, E. ; Fenizia, F. ; Esposito, C. ; Roma, C. ; Troiani, T. ; Rizzi, D. ; Tatangelo, F. ; Botti, G. ; Maiello, E. ; Colucci, G. ; Ciardiello, F.

Background : Evidence suggests that metastatic colorectal carcinoma (mCRC) has a high level of intra-tumor heterogeneity. We performed a quantitative assessment of tumor heterogeneity for KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations, in order to assess potential clinical implications. Patients and Methods : Tumor samples (n.182) from the CAPRI-GOIM trial of first-line cetuximab+FOLFIRI in KRAS exon-2 wild-type mCRC patients were assessed by next generation sequencing that allows quantitative [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le pseudogène Braf-rs1 favorise le développement d'un lymphome à cellules B

The BRAF Pseudogene Functions as a Competitive Endogenous RNA and Induces Lymphoma In Vivo

Karreth, Florian A ; Reschke, Markus ; Ruocco, Anna ; Ng, Christopher ; Chapuy, Bjoern ; Léopold, Valentine ; Sjoberg, Marcela ; Keane, Thomas M ; Verma, Akanksha ; Ala, Ugo ; Tay, Yvonne ; Wu, David ; Seitzer, Nina ; Velasco-Herrera, Martin Del Castillo ; Bothmer, Anne ; Fung, Jacqueline ; Langellotto, Fernanda ; Rodig, Scott J ; Elemento, Olivier ; Shipp, Margaret A ; Adams, David J ; Chiarle, Roberto ; Pandolfi, Pier Paolo

Research over the past decade has suggested important roles for pseudogenes in physiology and disease. In vitro experiments demonstrated that pseudogenes contribute to cell transformation through several mechanisms. However, in vivo evidence for a causal role of pseudogenes in cancer development is lacking. Here, we report that mice engineered to overexpress either the full-length murine B-Raf pseudogene Braf-rs1 or its pseudo “CDS” or “3′ UTR” develop an aggressive malignancy resembling human [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du poumon non à petites cellules et d'adénocarcinome canalaire du pancréas induit par un gène KRAS muté, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la signalisation TRAIL-R favorise les processus invasif et métastatique

Cancer Cell-Autonomous TRAIL-R Signaling Promotes KRAS-Driven Cancer Progression, Invasion, and Metastasis

von Karstedt, Silvia ; Conti, Annalisa ; Nobis, Max ; Montinaro, Antonella ; Hartwig, Torsten ; Lemke, Johannes ; Legler, Karen ; Annewanter, Franka ; Campbell, Andrew D ; Taraborrelli, Lucia ; Grosse-Wilde, Anne ; Coy, Johannes F ; El-Bahrawy, Mona A ; Bergmann, Frank ; Koschny, Ronald ; Werner, Jens ; Ganten, Tom M ; Schweiger, Thomas ; Hoetzenecker, Konrad ; Kenessey, Istvan ; Hegedus, Balazs ; Bergmann, Michael ; Hauser, Charlotte ; Egberts, Jan-Hendrik ; Becker, Thomas ; Röcken, Christoph ; Kalthoff, Holger ; Trauzold, Anna ; Anderson, Kurt I ; Sansom, Owen J ; Walczak, Henning

Many cancers harbor oncogenic mutations of KRAS. Effectors mediating cancer progression, invasion, and metastasis in KRAS-mutated cancers are only incompletely understood. Here we identify cancer cell-expressed murine TRAIL-R, whose main function ascribed so far has been the induction of apoptosis as a crucial mediator of KRAS-driven cancer progression, invasion, and metastasis and in vivo Rac-1 activation. Cancer cell-restricted genetic ablation of murine TRAIL-R in autochthonous KRAS-driven [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle joué par une enzyme, la sphingomyélinase acide, dans le processus métastatique d'un mélanome

Regulation of hematogenous tumor metastasis by acid sphingomyelinase

Carpinteiro, Alexander ; Becker, Katrin Anne ; Japtok, Lukasz ; Hessler, Gabriele ; Keitsch, Simone ; Požgajovà, Miroslava ; Schmid, Kurt W. ; Adams, Constantin ; Müller, Stefan ; Kleuser, Burkhard ; Edwards, Michael J. ; Grassmé, Heike ; Helfrich, Iris ; Gulbins, Erich

Metastatic dissemination of cancer cells is the ultimate hallmark of malignancy and accounts for approximately 90% of human cancer deaths. We investigated the role of acid sphingomyelinase (Asm) in the hematogenous metastasis of melanoma cells. Intravenous injection of B16F10 melanoma cells into wild-type mice resulted in multiple lung metastases, while Asm-deficient mice (Smpd1−/− mice) were protected from pulmonary tumor spread. Transplanting wild-type platelets into Asm-deficient mice [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, dans le contexte d'une tumeur mammaire liée à une obésité, la voie de signalisation leptine-STAT3-G9a favorise la prolifération de cellules souches cancéreuses

Leptin-STAT3-G9a signaling promotes obesity-mediated breast cancer progression

Chang, Chao Ching ; Wu, Meng Ju ; Yang, Jer Yen ; Carmarillo, Ignacio ; Chang, Chun-Ju

Obesity has been linked to breast cancer progression but the underlying mechanisms remain obscure. Here we report how leptin, an obesity-associated adipokine, regulates a transcriptional pathway to silence a genetic program of epithelial homeostasis in breast cancer stem-like cells which promotes malignant progression. Using genome-wide ChIP-seq and RNA expression profiling, we defined a role for activated STAT3 and G9a histone methyltransferase in epigenetic silencing of miR-200c, which [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de gliome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'enzyme SHMT2 favorise l'adaptation des cellules tumorales à un micro-environnement tumoral faiblement vascularisé, mais les rend également sensibles à un traitement basé sur l'inhibition du système de clivage de la glycine

SHMT2 drives glioma cell survival in ischaemia but imposes a dependence on glycine clearance

Kim, Dohoon ; Fiske, Brian P. ; Birsoy, Kivanc ; Freinkman, Elizaveta ; Kami, Kenjiro ; Possemato, Richard L. ; Chudnovsky, Yakov ; Pacold, Michael E. ; Chen, Walter W. ; Cantor, Jason R. ; Shelton, Laura M. ; Gui, Dan Y. ; Kwon, Manjae ; Ramkissoon, Shakti H. ; Ligon, Keith L. ; Kang, Seong Woo ; Snuderl, Matija ; Vander Heiden, Matthew G. ; Sabatini, David M.

Cancer cells adapt their metabolic processes to support rapid proliferation, but less is known about how cancer cells alter metabolism to promote cell survival in a poorly vascularized tumour microenvironment. Here we identify a key role for serine and glycine metabolism in the survival of brain cancer cells within the ischaemic zones of gliomas. In human glioblastoma multiforme, mitochondrial serine hydroxymethyltransferase (SHMT2) and glycine decarboxylase (GLDC) are highly expressed in the [...]

A partir d'une revue de la littérature, cette étude identifie un ensemble de procédures nécessaires pour assurer la qualité des données moléculaires extraites d'échantillons biologiques fixés au formol et inclus en paraffine

Accuracy of Molecular Data Generated with FFPE Biospecimens: Lessons from the Literature

Greytak, Sarah R. ; Engel, Kelly B. ; Bass, B. Paige ; Moore, Helen M.

Formalin-fixed and paraffin-embedded (FFPE) tissue biospecimens are a valuable resource for molecular cancer research. Although much can be gained from their use, it remains unclear whether the genomic and expression profiles obtained from FFPE biospecimens accurately reflect the physiologic condition of the patient from which they were procured, or if such profiles are confounded by biologic effects from formalin fixation and processing. To assess the physiologic accuracy of genomic and [...]

Pour rendre compte de l'évolution somatique naturelle d'une tumeur, cet article suggère qu'une acidification du milieu extracellulaire fournit un avantage sélectif aux cellules cancéreuses

Metabolism and Its Sequelae in Cancer Evolution and Therapy

Gillies, Robert J. ; Gatenby, Robert A.

Cancers progress through a series of events that can be characterized as “somatic evolution.” A central premise of Darwinian evolutionary theory is that the environment imparts pressure to select for species that are most fit within that particular microenvironmental context. Furthermore, the rate of evolution is proportional to both (1) the strength of the environmental selection and (2) the phenotypic variance of the selected population. It is notable that, during the progression of cancers [...]