A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur une cohorte initale de 30 patients atteints d'un cholangiocarcinome de phénotype biliaire, puis validée sur une cohorte complémentaire de 68 patients, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques spécifiques des carcinomes associés à une hépatite chronique

Whole-genome mutational landscape of liver cancers displaying biliary phenotype reveals hepatitis impact and molecular diversity

Fujimoto, Akihiro ; Furuta, Mayuko ; Shiraishi, Yuichi ; Gotoh, Kunihito ; Kawakami, Yoshiiku ; Arihiro, Koji ; Nakamura, Toru ; Ueno, Masaki ; Ariizumi, Shun-ichi ; Hai Nguyen, Ha ; Shigemizu, Daichi ; Abe, Tetsuo ; Boroevich, Keith A. ; Nakano, Kaoru ; Sasaki, Aya ; Kitada, Rina ; Maejima, Kazihiro ; Yamamoto, Yujiro ; Tanaka, Hiroko ; Shibuya, Tetsuo ; Shibata, Tatsuhiro ; Ojima, Hidenori ; Shimada, Kazuaki ; Hayami, Shinya ; Shigekawa, Yoshinobu ; Aikata, Hiroshi ; Ohdan, Hideki ; Marubashi, Shigeru ; Yamada, Terumasa ; Kubo, Michiaki ; Hirano, Satoshi ; Ishikawa, Osamu ; Yamamoto, Masakazu ; Yamaue, Hiroki ; Chayama, Kazuaki ; Miyano, Satoru ; Tsunoda, Tatsuhiko ; Nakagawa, Hidewaki

Intrahepatic cholangiocarcinoma and combined hepatocellular cholangiocarcinoma show varying degrees of biliary epithelial differentiation, which can be defined as liver cancer displaying biliary phenotype (LCB). LCB is second in the incidence for liver cancers with and without chronic hepatitis background and more aggressive than hepatocellular carcinoma (HCC). To gain insight into its molecular alterations, we performed whole-genome sequencing analysis on 30 LCBs. Here we show, the genome-wide [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur plusieurs cohortes de patients pédiatriques atteints d'un cancer et présentant un défaut héréditaire biallélique du système de réparation des mésappariements de l'ADN, cette étude met en évidence l'accumulation rapide de mutations somatiques au début de la progression du cancer

Combined hereditary and somatic mutations of replication error repair genes result in rapid onset of ultra-hypermutated cancers

Shlien, Adam ; Campbell, Brittany B. ; De Borja, Richard ; Alexandrov, Ludmil B. ; Merico, Daniele ; Wedge, David ; Van Loo, Peter ; Tarpey, Patrick S. ; Coupland, Paul ; Behjati, Sam ; Pollett, Aaron ; Lipman, Tatiana ; Heidari, Abolfazl ; Deshmukh, Shriya ; Avitzur, Na'ama ; Meier, Bettina ; Gerstung, Moritz ; Hong, Ye ; Merino, Diana M. ; Ramakrishna, Manasa ; Remke, Marc ; Arnold, Roland ; Panigrahi, Gagan B. ; Thakkar, Neha P. ; Hodel, Karl P. ; Henninger, Erin E. ; Goksenin, A. Yasemin ; Bakry, Doua ; Charames, George S. ; Druker, Harriet ; Lerner-Ellis, Jordan ; Mistry, Matthew ; Dvir, Rina ; Grant, Ronald ; Elhasid, Ronit ; Farah, Roula ; Taylor, Glenn P. ; Nathan, Paul C. ; Alexander, Sarah ; Ben-Shachar, Shay ; Ling, Simon C. ; Gallinger, steven ; Constantini, Shlomi ; Dirks, Peter ; Huang, Annie ; Scherer, Stephen W. ; Grundy, Richard G. ; Durno, Carol ; Aronson, Melyssa ; Gartner, Anton ; Meyn, M. Stephen ; Taylor, Michael D. ; Pursell, Zachary F. ; Pearson, Christopher E. ; Malkin, David ; Futreal, P. Andrew ; Stratton, Michael R. ; Bouffet, Eric ; Hawkins, Cynthia ; Campbell, Peter J. ; Tabori, Uri ; for the Biallelic Mismatch Repair Deficiency, Consortium

DNA replication−associated mutations are repaired by two components: polymerase proofreading and mismatch repair. The mutation consequences of disruption to both repair components in humans are not well studied. We sequenced cancer genomes from children with inherited biallelic mismatch repair deficiency (bMMRD). High-grade bMMRD brain tumors exhibited massive numbers of substitution mutations (>250/Mb), which was greater than all childhood and most cancers (>7,000 analyzed). All [...]

A partir de données portant sur une cohorte de 70 patients atteints d'une leucémie lymphocytaire chronique et suivis pendant 12 ans, cette étude évalue l'intérêt d'une méthode permettant de caractériser l'histoire des anomalies génomiques au cours de l'évolution de la maladie

Tumor evolutionary directed graphs and the history of chronic lymphocytic leukemia

Wang, Jiguang ; Khiabanian, Hossein ; Rossi, Davide ; Fabbri, Giulia ; Gattei, Valter ; Forconi, Francesco ; Laurenti, Luca ; Marasca, Roberto ; Del Poeta, Giovanni ; Foà, Robin ; Pasqualucci, Laura ; Gaidano, Gianluca ; Rabadan, Raul

Cancer is a clonal evolutionary process, caused by successive accumulation of genetic alterations providing milestones of tumor initiation, progression, dissemination, and/or resistance to certain therapeutic regimes. To unravel these milestones we propose a framework, tumor evolutionary directed graphs (TEDG), which is able to characterize the history of genetic alterations by integrating longitudinal and cross-sectional genomic data. We applied TEDG to a chronic lymphocytic leukemia (CLL) [...]

Menée sur 212 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un mélanome et sur 33 lignées cellulaires, cette étude met en évidence, dans un faible pourcentage de cas, la présence de mutations du gène PIK3CA en association avec des mutations des gènes BRAF et NRAS

Activating PIK3CA mutations coexist with BRAF or NRAS mutations in a limited fraction of melanomas

Manca, Antonella ; Lissia, Amelia ; Capone, Mariaelena ; Ascierto, Paolo ; Botti, Gerardo ; Caracò, Corrado ; Stanganelli, Ignazio ; Colombino, Maria ; Sini, MariaCristina ; Cossu, Antonio ; Palmieri, Giuseppe

Background : Activated PI3K-AKT pathway may contribute to decrease sensitivity to inhibitors of key pathogenetic effectors (mutated BRAF, active NRAS or MEK) in melanoma. Functional alterations are deeply involved in PI3K-AKT activation, with a minimal role reported for mutations in PIK3CA, the catalytic subunit of the PI3K gene. We here assessed the prevalence of the coexistence of BRAF/NRAS and PIK3CA mutations in a series of melanoma samples. Methods : A total of 245 tumor specimens (212 [...]

A partir d'une revue systématique de la littérature, cette méta-analyse analyse le taux de concordance entre les mutations de trois gènes (KRAS, BRAF, PIK3CA) et le niveau d'expression de PTEN dans les tumeurs primitves et dans les métastases de patients atteints d'un cancer colorectal

Concordant analysis of KRAS, BRAF, PIK3CA mutations, and PTEN expression between primary colorectal cancer and matched metastases

Mao, Chen ; Wu, Xin-Yin ; Yang, Zu-Yao ; Threapleton, Diane Erin ; Yuan, Jin-Qiu ; Yu, Yuan-Yuan ; Tang, Jin-Ling

Current data on the concordance of KRAS, BRAF, PIK3CA mutation status or PTEN expression status between primary tumors and metastases in colorectal cancer (CRC) are conflicting. We conducted a systematic review and meta-analysis to examine concordance and discordance of the status of these four biomarkers between primary tumors and corresponding metastases in CRC patients. The biomarker status in primary tumors was used as the reference standard. Concordance data for KRAS, BRAF, PIK3CA and PTEN [...]

Menée dans le cadre du projet "The Cancer Genome Atlas" à partir d'échantillons de tumeurs primitives et récidivantes prélevés sur des patients atteints d'un glioblastome, cette étude met en évidence une hétérogénéité des mutations à l'intérieur des tumeurs primitives et identifie des mécanismes par lesquels des populations sous-clonales sont à l'origine des tumeurs récidivantes

Whole-genome and multisector exome sequencing of primary and post-treatment glioblastoma reveals patterns of tumor evolution

Kim, Hoon ; Zheng, Siyuan ; Amini, Seyed S. ; Virk, Selene M. ; Mikkelsen, Tom ; Brat, Daniel J. ; Grimsby, Jonna ; Sougnez, Carrie ; Muller, Florian ; Hu, Jian ; Sloan, Andrew E. ; Cohen, Mark L. ; Van Meir, Erwin G. ; Scarpace, Lisa ; Laird, Peter W. ; Weinstein, John N. ; Lander, Eric S. ; Gabriel, Stacey ; Getz, Gad ; Meyerson, Matthew ; Chin, Lynda ; Barnholtz-Sloan, Jill S. ; Verhaak, Roel G.W.

Glioblastoma (GBM) is a prototypical heterogeneous brain tumor refractory to conventional therapy. A small residual population of cells escapes surgery and chemoradiation, resulting in a typically fatal tumor recurrence ∼7 mo after diagnosis. Understanding the molecular architecture of this residual population is critical for the development of successful therapies. We used whole-genome sequencing and whole-exome sequencing of multiple sectors from primary and paired recurrent GBM tumors to [...]

Menée dans le cadre du projet "The Cancer Genome Atlas" à partir de 279 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, cette étude identifie notamment des anomalies génomiques en association avec des facteurs de risque, le papillomavirus humain ou le tabagisme

Comprehensive genomic characterization of head and neck squamous cell carcinomas

The Cancer Genome Atlas, Network

The Cancer Genome Atlas profiled 279 head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs) to provide a comprehensive landscape of somatic genomic alterations. Here we show that human-papillomavirus-associated tumours are dominated by helical domain mutations of the oncogene PIK3CA, novel alterations involving loss of TRAF3, and amplification of the cell cycle gene E2F1. Smoking-related HNSCCs demonstrate near universal loss-of-function TP53 mutations and CDKN2A inactivation with frequent copy number [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels CYP3A5, une protéine du cytochrome P450, exerce une fonction de suppresseur des tumeurs et du processus métastatique dans les carcinomes hépatocellulaires

CYP3A5 Functions as a Tumor Suppressor in Hepatocellular Carcinoma by Regulating mTORC2/Akt Signaling

Jiang, Feng ; Chen, Lei ; Yang, Ying-Cheng ; wang, Xian-Ming ; Wang, Ruo-Yu ; Li, Liang ; Wen, Wen ; Chang, Yan-Xin ; Chen, Cai-Yang ; Tang, Jing ; Liu, Gao-Mi-Yang ; Huang, Wen-Tao ; Xu, Lin ; Wang, Hong-Yang

CYP3A5 is a cytochrome P450 protein that functions in the liver metabolism of many carcinogens and cancer drugs. However, it has not been thought to directly affect cancer progression. In our present study, we challenge this perspective by demonstrating that CYP3A5 is downregulated in many hepatocellular carcinomas (HCC) where it has an important role as a tumor suppressor that antagonizes the malignant phenotype. CYP3A5 was downregulated in multiple cohorts of human HCC examined. Lower CYP3A5 [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'agrine, une protéine de la matrice extracellulaire, exerce une fonction d'oncogène dans les carcinomes hépatocellulaires

An oncogenic role of Agrin in regulating focal adhesion integrity in hepatocellular carcinoma

Chakraborty, Sayan ; Lakshmanan, Manikandan ; Swa, Hannah L. F. ; Chen, Jianxiang ; Zhang, Xiaoqian ; Ong, Yan Shan ; Loo, Li Shen ; Akıncılar, Semih Can ; Gunaratne, Jayantha ; Tergaonkar, Vinay ; Hui, Kam M. ; Hong, Wanjin

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the leading causes of cancer-related deaths globally. The identity and role of cell surface molecules driving complex biological events leading to HCC progression are poorly understood, hence representing major lacunae in HCC therapies. Here, combining SILAC quantitative proteomics and biochemical approaches, we uncover a critical oncogenic role of Agrin, which is overexpressed and secreted in HCC. Agrin enhances cellular proliferation, migration and [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle des enzymes TET et de la régulation de la déméthylation de la cytosine dans le développement d'un cancer

TET proteins and the control of cytosine demethylation in cancer

Scourzic, Laurianne ; Mouly, Enguerran ; Bernard, Olivier

The discovery that ten-eleven translocation (TET) proteins are alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenases involved in the conversion of 5-methylcytosines (5-mC) to 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC), 5-formylcytosine and 5-carboxycytosine has revealed new pathways in the cytosine methylation and demethylation process. The description of inactivating mutations in TET2 suggests that cellular transformation is in part caused by the deregulation of this 5-mC conversion. The direct and indirect [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes de nature métabolique par lesquels une surexpression des gènes Myc et et MondoA favorise la tumorigenèse

Deregulated Myc Requires MondoA/Mlx for Metabolic Reprogramming and Tumorigenesis

Carroll, Patrick A ; Diolaiti, Daniel ; McFerrin, Lisa ; Gu, Haiwei ; Djukovic, Danijel ; Du, Jianhai ; Cheng, Pei Feng ; Anderson, Sarah ; Ulrich, Michelle ; Hurley, James B ; Raftery, Daniel ; Ayer, Donald E ; Eisenman, Robert N

Deregulated Myc transcriptionally reprograms cell metabolism to promote neoplasia. Here we show that oncogenic Myc requires the Myc superfamily member MondoA, a nutrient-sensing transcription factor, for tumorigenesis. Knockdown of MondoA, or its dimerization partner Mlx, blocks Myc-induced reprogramming of multiple metabolic pathways, resulting in apoptosis. Identification and knockdown of genes coregulated by Myc and MondoA have allowed us to define metabolic functions required by deregulated [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le récepteur nucléaire NR2F1 favorise la dormance de cellules tumorales disséminées dans la moelle osseuse

NR2F1 controls tumour cell dormancy via SOX9- and RARβ-driven quiescence programmes

Sosa, Maria Soledad ; Parikh, Falguni ; Maia, Alexandre Gaspar ; Estrada, Yeriel ; Bosch, Almudena ; Bragado, Paloma ; Ekpin, Esther ; George, Ajish ; Zheng, Yang ; Lam, Hung-Ming ; Morrissey, Colm ; Chung, Chi-Yeh ; Farias, Eduardo F. ; Bernstein, Emily ; Aguirre-Ghiso, Julio A.

Metastases can originate from disseminated tumour cells (DTCs), which may be dormant for years before reactivation. Here we find that the orphan nuclear receptor NR2F1 is epigenetically upregulated in experimental head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) dormancy models and in DTCs from prostate cancer patients carrying dormant disease for 7–18 years. NR2F1-dependent dormancy is recapitulated by a co-treatment with the DNA-demethylating agent 5-Aza-C and retinoic acid across various cancer [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence le rôle joué par la perte d'expression d'une enzyme antioxydante (EcSOD) dans le processus invasif d'un adénocarcinome canalaire du pancréas

Loss of SOD3 (EcSOD) expression promotes an aggressive phenotype in human pancreatic ductal adenocarcinoma

O'Leary, Brianne R ; Fath, Melissa A ; Bellizzi, Andrew M ; Hrabe, Jennifer E ; Button, Anna M. ; Allen, Bryan G ; Case, Adam J ; Altekruse, Sean F. ; Wagner, Brett ; Buettner, Garry R. ; Lynch, Charles F. ; Hernandez, Brenda Y. ; Cozen, Wendy ; Beardsley, Robert A ; Keene, Jeffrey ; Henry, Michael D. ; Domann, Frederick E. ; Spitz, Douglas R ; Mezhir, James J

Purpose: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) cells are known to produce excessive amounts of reactive oxygen species (ROS), particularly superoxide, which may contribute to the aggressive and refractory nature of this disease. Extracellular superoxide dismutase (EcSOD) is an antioxidant enzyme that catalyzes the dismutation of superoxide in the extracellular environment. The current work tests the hypothesis that EcSOD modulates PDA growth and invasion by modifying the redox balance in PDA. [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une modélisation mathématique, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant que des mutations de gènes impliqués dans les interactions entre cellules mammaires et matrice extracellulaire peuvent contribuer à perturber l'architecture du tissu au cours du développement d'une tumeur du sein

A strategy for tissue self-organization that is robust to cellular heterogeneity and plasticity

Cerchiari, Alec E. ; Garbe, James C. ; Jee, Noel Y. ; Todhunter, Michael E. ; Broaders, Kyle E. ; Peehl, Donna M. ; Desai, Tejal A. ; LaBarge, Mark A. ; Thomson, Matthew ; Gartner, Zev J.

Developing tissues contain motile populations of cells that can self-organize into spatially ordered tissues based on differences in their interfacial surface energies. However, it is unclear how self-organization by this mechanism remains robust when interfacial energies become heterogeneous in either time or space. The ducts and acini of the human mammary gland are prototypical heterogeneous and dynamic tissues comprising two concentrically arranged cell types. To investigate the consequences [...]