Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une mutation du gène DNMT3A, codant pour une méthyltransférase, induit le développement d'une leucémie myélomonocytaire chronique

DNMT3A Arg882 mutation drives chronic myelomonocytic leukemia through disturbing gene expression/DNA methylation in hematopoietic cells

Xu, Jie ; Wang, Yue-Ying ; Dai, Yu-Jun ; Zhang, Wu ; Zhang, Wei-Na ; Xiong, Shu-Min ; Gu, Zhao-Hui ; Wang, Kan-Kan ; Zeng, Rong ; Chen, Zhu ; Chen, Sai-Juan

The gene encoding DNA methyltransferase 3A (DNMT3A) is mutated in ∼20% of acute myeloid leukemia cases, with Arg882 (R882) as the hotspot. Here, we addressed the transformation ability of the DNMT3A-Arg882His (R882H) mutant by using a retroviral transduction and bone marrow transplantation (BMT) approach and found that the mutant gene can induce aberrant proliferation of hematopoietic stem/progenitor cells. At 12 mo post-BMT, all mice developed chronic myelomonocytic leukemia with [...]

Menée sur des échantillons tumoraux prélevés à diverses étapes de la maladie sur 197 patients atteints d'une néoplasie myéloproliférative, cette étude analyse les mutations somatiques de 104 gènes et l'évolution de ces mutations associées à la transformation de la maladie en leucémie

Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms

Lundberg, Pontus ; Karow, Axel ; Nienhold, Ronny ; Looser, Renate ; Hao-Shen, Hui ; Nissen, Ina ; Girsberger, Sabine ; Lehmann, Thomas ; Passweg, Jakob ; Stern, Martin ; Beisel, Christian ; Kralovics, Robert ; Skoda, Radek C.

Myeloproliferative neoplasms (MPNs) are a group of clonal disorders characterized by aberrant hematopoietic proliferation and an increased tendency towards leukemic transformation. We used targeted next generation sequencing (NGS) of 104 genes to detect somatic mutations in a cohort of 197 MPN patients and followed clonal evolution and the impact on clinical outcome. Mutations in calreticulin (CALR) were detected using a sensitive allele-specific PCR. We observed somatic mutations in 90% of [...]

Menée sur des échantillons prélevés sur des patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence le rôle joué par des mutations dans les cellules souches hématopoïétiques préleucémiques au cours du développement de la maladie

Preleukemic mutations in human acute myeloid leukemia affect epigenetic regulators and persist in remission

Corces-Zimmerman, M. Ryan ; Hong, Wan-Jen ; Weissman, Irving L. ; Medeiros, Bruno C. ; Majeti, Ravindra

Cancer is widely characterized by the sequential acquisition of genetic lesions in a single lineage of cells. Our previous studies have shown that, in acute myeloid leukemia (AML), mutation acquisition occurs in functionally normal hematopoietic stem cells (HSCs). These preleukemic HSCs harbor some, but not all, of the mutations found in the leukemic cells. We report here the identification of patterns of mutation acquisition in human AML. Our findings support a model in which mutations in [...]

Menée sur des échantillons tumoraux prélevés sur 10 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires, cette étude met en évidence, dans chaque cas, une hétérogénéité intratumorale, puis analyse l'évolution des mutations au cours du développement tumoral

Genomic architecture and evolution of clear cell renal cell carcinomas defined by multiregion sequencing

Gerlinger, Marco ; Horswell, Stuart ; Larkin, James ; Rowan, Andrew J. ; Salm, Max P. ; Varela, Ignacio ; Fisher, Rosalie ; McGranahan, Nicholas ; Matthews, Nicholas ; Santos, Claudio R. ; Martinez, Pierre ; Phillimore, Benjamin ; Begum, Sharmin ; Rabinowitz, Adam ; Spencer-Dene, Bradley ; Gulati, Sakshi ; Bates, Paul A. ; Stamp, Gordon ; Pickering, Lisa ; Gore, Martin ; Nicol, David L. ; Hazell, Steven ; Futreal, P. Andrew ; Stewart, Aengus ; Swanton, Charles

Clear cell renal carcinomas (ccRCCs) can display intratumor heterogeneity (ITH). We applied multiregion exome sequencing (M-seq) to resolve the genetic architecture and evolutionary histories of ten ccRCCs. Ultra-deep sequencing identified ITH in all cases. We found that 73-75% of identified ccRCC driver aberrations were subclonal, confounding estimates of driver mutation prevalence. ITH increased with the number of biopsies analyzed, without evidence of saturation in most tumors. Chromosome 3p [...]

Menée sur 446 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer papillaire de la thyroïde, puis in vitro et in vivo, cette étude identifie une protéine issue de la fusion des gènes SRTN et ALK en association avec une forme très agressive de la maladie

Identification of the transforming STRN-ALK fusion as a potential therapeutic target in the aggressive forms of thyroid cancer

Kelly, Lindsey M. ; Barila, Guillermo ; Liu, Pengyuan ; Evdokimova, Viktoria N. ; Trivedi, Sumita ; Panebianco, Federica ; Gandhi, Manoj ; Carty, Sally E. ; Hodak, Steven P. ; Luo, Jianhua ; Dacic, Sanja ; Yu, Yan P. ; Nikiforova, Marina N. ; Ferris, Robert L. ; Altschuler, Daniel L. ; Nikiforov, Yuri E.

Thyroid cancer is a common endocrine malignancy that encompasses well-differentiated as well as dedifferentiated cancer types. The latter tumors have high mortality and lack effective therapies. Using a paired-end RNA-sequencing approach, we report the discovery of rearrangements involving the anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene in thyroid cancer. The most common of these involves a fusion between ALK and the striatin (STRN) gene, which is the result of a complex rearrangement involving the [...]

Menée dans le cadre du projet "The Cancer Genome Atlas" sur des échantillons tumoraux prélevés sur 131 patients atteints d'un carcinome urothélial, cette étude identifie un ensemble de mutations dans 32 gènes, dont 9 n'avaient jamais été auparavant associés à un type de cancer

Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma

The Cancer Genome Atlas Research, Network

Urothelial carcinoma of the bladder is a common malignancy that causes approximately 150,000 deaths per year worldwide. So far, no molecularly targeted agents have been approved for treatment of the disease. As part of The Cancer Genome Atlas project, we report here an integrated analysis of 131 urothelial carcinomas to provide a comprehensive landscape of molecular alterations. There were statistically significant recurrent mutations in 32 genes, including multiple genes involved in cell-cycle [...]

Mené sur des échantillons tumoraux prélevés sur 5 patients atteints d'un carcinome transitionnel invasif de la vessie, cette étude identifie, pour trois tumeurs, la présence de réarrangements génomiques complexes (phénomène de chromothripsis) et, pour les deux autres tumeurs, un génotype plus simple

Whole-genome sequencing identifies genomic heterogeneity at a nucleotide and chromosomal level in bladder cancer

Morrison, Carl D. ; Liu, Pengyuan ; Woloszynska-Read, Anna ; Zhang, Jianmin ; Luo, Wei ; Qin, Maochun ; Bshara, Wiam ; Conroy, Jeffrey M. ; Sabatini, Linda ; Vedell, Peter ; Xiong, Donghai ; Liu, Song ; Wang, Jianmin ; Shen, He ; Li, Yinwei ; Omilian, Angela R. ; Hill, Annette ; Head, Karen ; Guru, Khurshid ; Kunnev, Dimiter ; Leach, Robert ; Eng, Kevin H. ; Darlak, Christopher ; Hoeflich, Christopher ; Veeranki, Srividya ; Glenn, Sean ; You, Ming ; Pruitt, Steven C. ; Johnson, Candace S. ; Trump, Donald L.

Using complete genome analysis, we sequenced five bladder tumors accrued from patients with muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder (TCC-UB) and identified a spectrum of genomic aberrations. In three tumors, complex genotype changes were noted. All three had tumor protein p53 mutations and a relatively large number of single-nucleotide variants (SNVs; average of 11.2 per megabase), structural variants (SVs; average of 46), or both. This group was best characterized by [...]

Menée sur des poissons-zèbres, des lignées cellulaires et des échantillons tumoraux humains, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en induisant une hypométhylation de l'ADN, la surexpression du gène UHRF1 joue un rôle d'oncogène dans le carcinome hépatocellulaire

UHRF1 Overexpression Drives DNA Hypomethylation and Hepatocellular Carcinoma

Mudbhary, Raksha ; Hoshida, Yujin ; Chernyavskaya, Yelena ; Jacob, Vinitha ; Villanueva, Augusto ; Fiel, M.  Isabel ; Chen, Xintong ; Kojima, Kensuke ; Thung, Swan ; Bronson, Roderick T ; Lachenmayer, Anja ; Revill, Kate ; Alsinet, Clara ; Sachidanandam, Ravi ; Desai, Anal ; SenBanerjee, Sucharita ; Ukomadu, Chinweike ; Llovet, Josep M ; Sadler, Kirsten C

Ubiquitin-like with PHD and RING finger domains 1 (UHRF1) is an essential regulator of DNA methylation that is highly expressed in many cancers. Here, we use transgenic zebrafish, cultured cells, and human tumors to demonstrate that UHRF1 is an oncogene. UHRF1 overexpression in zebrafish hepatocytes destabilizes and delocalizes Dnmt1 and causes DNA hypomethylation and Tp53-mediated senescence. Hepatocellular carcinoma (HCC) emerges when senescence is bypassed. tp53 mutation both alleviates [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la régulation de la signalisation HIF-1α, la perte du gène suppresseur de tumeurs LKB1 favorise une reprogrammation du métabolisme des cellules tumorales

Loss of the tumor suppressor LKB1 promotes metabolic reprogramming of cancer cells via HIF-1α

Faubert, Brandon ; Vincent, Emma E. ; Griss, Takla ; Samborska, Bozena ; Izreig, Said ; Svensson, Robert U. ; Mamer, Orval A. ; Avizonis, Daina ; Shackelford, David B. ; Shaw, Reuben J. ; Jones, Russell G.

One of the major metabolic changes associated with cellular transformation is enhanced nutrient utilization, which supports tumor progression by fueling both energy production and providing biosynthetic intermediates for growth. The liver kinase B1 (LKB1) is a serine/threonine kinase and tumor suppressor that couples bioenergetics to cell-growth control through regulation of mammalian target of rapamycin (mTOR) activity; however, the influence of LKB1 on tumor metabolism is not well defined. [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la division asymétrique des cellules souches hématopoïétiques, la protéine Lis1 joue un rôle dans le développement d'une leucémie

Lis1 regulates asymmetric division in hematopoietic stem cells and in leukemia

Zimdahl, Bryan ; Ito, Takahiro ; Blevins, Allen ; Bajaj, Jeevisha ; Konuma, Takaaki ; Weeks, Joi ; Koechlein, Claire S. ; Kwon, Hyog Young ; Arami, Omead ; Rizzieri, David ; Broome, H. Elizabeth ; Chuah, Charles ; Oehler, Vivian G. ; Sasik, Roman ; Hardiman, Gary ; Reya, Tannishtha

Cell fate can be controlled through asymmetric division and segregation of protein determinants, but the regulation of this process in the hematopoietic system is poorly understood. Here we show that the dynein-binding protein Lis1 is critically required for hematopoietic stem cell function and leukemogenesis. Conditional deletion of Lis1 (also known as Pafah1b1) in the hematopoietic system led to a severe bloodless phenotype, depletion of the stem cell pool and embryonic lethality. Further, [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes immunitaires permettant d'expliquer pourquoi des mutations des gènes PRDM1 et BCL6, fréquemment observées chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B, n'induisent pas à elles seules le développement de la maladie

Fas ligand-mediated immune surveillance by T cells is essential for the control of spontaneous B cell lymphomas

Afshar-Sterle, Shoukat ; Zotos, Dimitra ; Bernard, Nicholas J. ; Scherger, Anna K. ; Rodling, Lisa ; Alsop, Amber E. ; Walker, Jennifer ; Masson, Frederick ; Belz, Gabrielle T. ; Corcoran, Lynn M. ; O'Reilly, Lorraine A. ; Strasser, Andreas ; Smyth, Mark J. ; Johnstone, Ricky ; Tarlinton, David M. ; Nutt, Stephen L. ; Kallies, Axel

Loss of function of the tumor suppressor gene PRDM1 (also known as BLIMP1) or deregulated expression of the oncogene BCL6 occurs in a large proportion of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cases. However, targeted mutation of either gene in mice leads to only slow and infrequent development of malignant lymphoma, and despite frequent mutation of BCL6 in activated B cells of healthy individuals, lymphoma development is rare. Here we show that T cells prevent the development of overt lymphoma [...]

Mené à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant que le gène PTEN joue un rôle de suppresseur de tumeurs dans les cancers du poumon à petites cellules

PTEN is a Potent Suppressor of Small Cell Lung Cancer

Cui, Min ; Augert, Arnaud ; Rongione, Michael ; Conkrite, Karina ; Parazzoli, Susan ; Nikitin, Alexander Yu ; Ingolia, Nicholas ; MacPherson, David

Small cell lung carcinoma (SCLC) is a highly metastatic tumor type with neuroendocrine features and a dismal prognosis. PTEN mutations and PIK3CA activating mutations have been reported in SCLC but the functional relevance of this pathway is unknown. The PTEN/PIK3CA pathway was interrogated using an AdenoCre-driven mouse model of SCLC harboring inactivated Rb and p53. Inactivation of one allele of PTEN in Rb/p53-deleted mice led to accelerated SCLC with frequent metastasis to the liver. In [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en réprimant l'expression du gène suppresseur de tumeurs BRCA2, un long ARN non codant (PCAT-1) joue un rôle dans le développement d'un cancer sporadique de la prostate

PCAT-1, a long noncoding RNA, regulates BRCA2 and controls homologous recombination in cancer

Prensner, John R ; Chen, Wei ; Iyer, Matthew K ; Cao, Qi ; Ma, Teng ; Han, Sumin ; Sahu, Anirban ; Malik, Rohit ; Wilder-Romans, Kari ; Navone, Nora ; Logothetis, Christopher J ; Araujo, John C ; Pisters, Louis L ; Tewari, Ashutosh K ; Canman, Christine E ; Knudsen, Karen E. ; Kitabayashi, Naoki ; Rubin, Mark A ; Demichelis, Francesca ; Lawrence, Theodore S ; Chinnaiyan, Arul M. ; Feng, Felix Y

Impairment of double-stranded DNA break (DSB) repair is essential to many cancers. However, while mutations in DSB repair proteins are common in hereditary cancers, mechanisms of impaired DSB repair in sporadic cancers remain incompletely understood. Here, we describe the first role for a long noncoding RNA (lncRNA) in DSB repair in prostate cancer. We identify PCAT-1, a prostate cancer outlier lncRNA, which regulates cell response to genotoxic stress. PCAT-1 expression produces a functional [...]

Menée sur 87 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer colorectal, cette étude suggère que le gène DIS3, situé sur le chromosome 13, exerce une fonction d'oncogène

Gene-dosage dependent overexpression at the 13q amplicon identifies DIS3 as candidate oncogene in colorectal cancer progression

de Groen, Florence L. M. ; Krijgsman, Oscar ; Tijssen, Marianne ; Vriend, Lianne E. M. ; Ylstra, Bauke ; Hooijberg, Erik ; Meijer, Gerrit A. ; Steenbergen, Renske D. M. ; Carvalho, Beatriz

Colorectal cancer (CRC) development is in most cases marked by the accumulation of genomic alterations including gain of the entire q-arm of chromosome 13. This aberration occurs in 40%–60% of all CRC and is associated with progression from adenoma to carcinoma. To date, little is known about the effect of the 13q amplicon on the expression of the therein located genes and their functional relevance. We therefore aimed to identify candidate genes at the 13q amplicon that contribute to [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation du récepteur nucléaire PXR inhibe la prolifération des cellules cancéreuses du col utérin et la tumorogénicité des cellules en induisant l'arrêt du cycle cellulaire au point de contrôle G2/M

Activated pregnane X receptor inhibits cervical cancer cell proliferation and tumorigenicity by inducing G2/M cell-cycle arrest

Niu, Yongdong ; Wang, Ziliang ; Huang, Haihua ; Zhong, Shuping ; Cai, Wenfeng ; Xie, Yangmin ; Shi, Ganggang

Pregnane X receptor (PXR) regulates cell proliferation and carcinogenesis in female reproductive tissue. We showed that PXR was expressed in cervical cells and tissue samples. PXR were lower or greatly diminished in cancer tissues compared to normal control. Functionally, activation of human PXR by rifampicin or ectopic expression of constitutively-activated human VP-PXR inhibited cervical cell proliferation. Constitutively-activated VP-PXR attenuated CaSki and HeLa xenograft tumor growth in [...]