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Sommaire du n° 203 du 22 octobre 2013
Biologie
Aberrations chromosomiques (4)
Menée à l'aide de modèles murins et à partir de données fournies par le projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la régulation de la méthylation de l'ADN, une surexpression de la phosphatase Wip1 accroît le taux de mutations du génome d'une tumeur du sein
Wiping DNA Methylation: Wip1 Regulates Genomic Fluidity on Cancer
Menée à l'aide de modèles murins et à partir de données fournies par le projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la régulation de la méthylation de l'ADN, une surexpression de la phosphatase Wip1 accroît le taux de mutations du génome d'une tumeur du sein
Wiping DNA Methylation: Wip1 Regulates Genomic Fluidity on Cancer
Muñoz-Lopez, Martin ; Medina, Pedro P ; Garcia-Perez, Jose L
Wip1 phosphatase plays an important role in cancer by inactivating p53 and INK4a/ARF pathways. In this issue of Cancer Cell, Filipponi and colleagues further connect the oncogenic role of Wip1 with heterochromatin dynamics, transposable element expression, and a mutation-prone environment that may enhance heterogeneity and ultimately contribute to tumor evolution.
Wip1 Controls Global Heterochromatin Silencing via ATM/BRCA1-Dependent DNA Methylation
Menée à l'aide de modèles murins et à partir de données fournies par le projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la régulation de la méthylation de l'ADN, une surexpression de la phosphatase Wip1 accroît le taux de mutations du génome d'une tumeur du sein
Wip1 Controls Global Heterochromatin Silencing via ATM/BRCA1-Dependent DNA Methylation
Filipponi, Doria ; Muller, Julius ; Emelyanov, Alexander ; Bulavin, Dmitry V
Wip1 phosphatase is emerging as an important regulator of tumorigenesis, but no unifying mechanistic network has been proposed. We found that Wip1 plays a key role in the transcriptional regulation of heterochromatin-associated DNA sequences. Wip1 was required for epigenetic remodeling of repetitive DNA elements through regulation of BRCA1 interaction with HP1, the recruitment of DNA methyltransferases, and subsequent DNA methylation. Attenuation of ATM, in turn, reversed heterochromatin [...]
Cet article passe en revue les travaux récents sur les caractéristiques étiologiques, pathogéniques et cliniques associées aux tumeurs épithéliales qui présentent des réarrangements chromosomiques induisant une activation de certaines kinases, notamment ALK, ROS1 et RET
Tyrosine kinase gene rearrangements in epithelial malignancies
Cet article passe en revue les travaux récents sur les caractéristiques étiologiques, pathogéniques et cliniques associées aux tumeurs épithéliales qui présentent des réarrangements chromosomiques induisant une activation de certaines kinases, notamment ALK, ROS1 et RET
Tyrosine kinase gene rearrangements in epithelial malignancies
Shaw, Alice T. ; Hsu, Peggy P. ; Awad, Mark M. ; Engelman, Jeffrey A.
Chromosomal rearrangements that lead to oncogenic kinase activation are observed in many epithelial cancers. These cancers express activated fusion kinases that drive the initiation and progression of malignancy, and often have a considerable response to small-molecule kinase inhibitors, which validates these fusion kinases as 'druggable' targets. In this Review, we examine the aetiologic, pathogenic and clinical features that are associated with cancers harbouring oncogenic fusion kinases, [...]
A partir de données portant sur le génome entier de 402 tumeurs solides et hémopathies malignes, cette étude met en évidence un nombre élevé de mutations somatiques du chromosome X inactif dans les génomes des cancers féminins
Hypermutation of the Inactive X Chromosome Is a Frequent Event in Cancer
A partir de données portant sur le génome entier de 402 tumeurs solides et hémopathies malignes, cette étude met en évidence un nombre élevé de mutations somatiques du chromosome X inactif dans les génomes des cancers féminins
Hypermutation of the Inactive X Chromosome Is a Frequent Event in Cancer
Jager, Natalie ; Schlesner, Matthias ; Jones, David T W. ; Raffel, Simon ; Mallm, Jan-Philipp ; Junge, Kristin M ; Weichenhan, Dieter ; Bauer, Tobias ; Ishaque, Naveed ; Kool, Marcel ; Northcott, Paul A ; Korshunov, Andrey ; Drews, Ruben M ; Koster, Jan ; Versteeg, Rogier ; Richter, Julia ; Hummel, Michael ; Mack, Stephen C ; Taylor, Michael D ; Witt, Hendrik ; Swartman, Benedict ; Schulte-Bockholt, Dietrich ; Sultan, Marc ; Yaspo, Marie-Laure ; Lehrach, Hans ; Hutter, Barbara ; Brors, Benedikt ; Wolf, Stephan ; Plass, Christoph ; Siebert, Reiner ; Trumpp, Andreas ; Rippe, Karsten ; Lehmann, Irina ; Lichter, Peter ; Pfister, Stefan M ; Eils, Roland
Mutation is a fundamental process in tumorigenesis. However, the degree to which the rate of somatic mutation varies across the human genome and the mechanistic basis underlying this variation remain to be fully elucidated. Here, we performed a cross-cancer comparison of 402 whole genomes comprising a diverse set of childhood and adult tumors, including both solid and hematopoietic malignancies. Surprisingly, we found that the inactive X chromosome of many female cancer genomes accumulates on [...]
Cet article passe en revue les travaux récents sur les mutations de l'ADN mitochondrial affectant la fonction de phosphorylation oxydative dans les tumeurs du sein
Mitochondrial DNA mutations and breast tumorigenesis
Cet article passe en revue les travaux récents sur les mutations de l'ADN mitochondrial affectant la fonction de phosphorylation oxydative dans les tumeurs du sein
Mitochondrial DNA mutations and breast tumorigenesis
Yadav, Neelu ; Chandra, Dhyan
Breast cancer is a heterogeneous disease and genetic factors play an important role in its genesis. Although mutations in tumor suppressors and oncogenes encoded by the nuclear genome are known to play a critical role in breast tumorigenesis, the contribution of the mitochondrial genome to this process is unclear. Like the nuclear genome, the mitochondrial genome also encodes proteins critical for mitochondria functions such as oxidative phosphorylation (OXPHOS), which is known to be defective [...]
Oncogènes et suppresseurs de tumeurs (4)
Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes de nature inflammatoire et métabolique par lesquels l'absence d'expression du récepteur ERRα favorise le développement d'un carcinome hépatocellulaire induit par un agent cancérigène tel que le diéthylnitrosamine
Loss of estrogen-related receptor α promotes hepatocarcinogenesis development via metabolic and inflammatory disturbances
Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes de nature inflammatoire et métabolique par lesquels l'absence d'expression du récepteur ERRα favorise le développement d'un carcinome hépatocellulaire induit par un agent cancérigène tel que le diéthylnitrosamine
Loss of estrogen-related receptor α promotes hepatocarcinogenesis development via metabolic and inflammatory disturbances
Hong, Eui-Ju ; Levasseur, Marie-Pier ; Dufour, Catherine R. ; Perry, Marie-Claude ; Giguere, Vincent
Estrogen-related receptor α (ERRα) is a key regulator of mitochondrial function and metabolism essential for energy-driven cellular processes in both normal and cancer cells. ERRα has also been shown to mediate bone-derived macrophage activation by proinflammatory cytokines. However, the role of ERRα in cancer in which inflammation acts as a tumor promoter has yet to be investigated. Herein we show that global loss of ERRα accelerates the development of diethylnitrosamine (DEN)-induced [...]
Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle du gène p16INK4a dans divers mécanismes liés au cancer et au vieillissement
The Molecular Balancing Act of p16INK4a in Cancer and Aging
Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle du gène p16INK4a dans divers mécanismes liés au cancer et au vieillissement
The Molecular Balancing Act of p16INK4a in Cancer and Aging
LaPak, Kyle M ; Burd, Christin E
Located on chromosome 9p21.3, p16INK4a seems lost amongst a cluster of neighboring tumor suppressor genes. While best known for inhibiting cyclin dependent kinase (CDK) activity, p16INK4a is not a one trick pony. Long term p16INK4a expression pushes cells to enter senescence, an irreversible cell cycle arrest that prevents the growth of would-be cancer cells, but also contributes to aging. Loss of p16INK4a is one of the most frequent events in human tumors and allows pre-cancerous lesions to [...]
Menée sur 101 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la thyroïde, puis in vitro et in vivo, cette étude met en évidence le rôle de suppresseur de tumeurs joué par le gène RASAL1
RASAL1 in Thyroid Cancer: Wisdom From an Old Foe
Menée sur 101 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la thyroïde, puis in vitro et in vivo, cette étude met en évidence le rôle de suppresseur de tumeurs joué par le gène RASAL1
RASAL1 in Thyroid Cancer: Wisdom From an Old Foe
Ngeow, Joanne ; Eng, Charis
True therapeutic success in oncology relies on a sound understanding of the molecular arena of the cancer in question. Thyroid cancer has rapidly increased in global incidence in recent decades (1). Papillary thyroid cancer (PTC) and follicular thyroid cancer (FTC) are differentiated thyroid cancers (DTCs), which account for more than 90% of all thyroid malignancies. Most DTCs are indolent tumors and are usually curable. However, in surgically inoperable, radioiodine-refractory DTCs and in [...]
Identification of RASAL1 as a Major Tumor Suppressor Gene in Thyroid Cancer
Menée sur 101 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la thyroïde, puis in vitro et in vivo, cette étude met en évidence le rôle de suppresseur de tumeurs joué par le gène RASAL1
Identification of RASAL1 as a Major Tumor Suppressor Gene in Thyroid Cancer
Liu, Dingxie ; Yang, Chongfei ; Bojdani, Ermal ; Murugan, Avaniyapuram Kannan ; Xing, Mingzhao
Background : RAS-coupled MAPK and PI3K pathways play a fundamental role in thyroid tumorigenesis, and classical genetic alterations upregulating these pathways are well characterized. We hypothesized that gene abnormality of negative modulators of these signaling pathways might be an important alternative genetic background for thyroid cancer. Methods : By examining gene expression patterns of negative modulators of RAS signaling, we attempted to identify potential tumor suppressor genes. We [...]
Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle joué par la signalisation Cdk5 dans la progression d'un cancer médullaire de la thyroïde
The Role of Cdk5 in Neuroendocrine Thyroid Cancer
Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle joué par la signalisation Cdk5 dans la progression d'un cancer médullaire de la thyroïde
The Role of Cdk5 in Neuroendocrine Thyroid Cancer
Pozo, Karine ; Castro-Rivera, Emely ; Tan, Chunfeng ; Plattner, Florian ; Schwach, Gert ; Siegl, Veronika ; Meyer, Douglas ; Guo, Ailan ; Gundara, Justin ; Mettlach, Gabriel ; Richer, Edmond ; Guevara, Jonathan A ; Ning, Li ; Gupta, Anjali ; Hao, Guiyang ; Tsai, Li-Huei ; Sun, Xiankai ; Antich, Pietro ; Sidhu, Stanley ; Robinson, Bruce G ; Chen, Herbert ; Nwariaku, Fiemu E ; Pfragner, Roswitha ; Richardson, James A ; Bibb, James A
Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a neuroendocrine cancer that originates from calcitonin-secreting parafollicular cells, or C cells. We found that Cdk5 and its cofactors p35 and p25 are highly expressed in human MTC and that Cdk5 activity promotes MTC proliferation. A conditional MTC mouse model was generated and corroborated the role of aberrant Cdk5 activation in MTC. C cell-specific overexpression of p25 caused rapid C cell hyperplasia leading to lethal MTC, which was arrested by [...]
Progression et métastases (7)
Cet article passe en revue les travaux récents sur les mécanismes par lesquels, via la régulation des composants du micro-environnement, la signalisation du facteur TGF
The roles of TGF
Cet article passe en revue les travaux récents sur les mécanismes par lesquels, via la régulation des composants du micro-environnement, la signalisation du facteur TGF
The roles of TGF
Pickup, Michael ; Novitskiy, Sergey ; Moses, Harold L.
The influence of the microenvironment on tumour progression is becoming clearer. In this Review we address the role of an essential signalling pathway, that of transforming growth factor-
Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la signalisation EPLIN-IGF1R-AKT/STAT3, DNp73 favorise la transition épithélio-mésenchymateuse et le processus métastatique d'un mélanome
DNp73 Exerts Function in Metastasis Initiation by Disconnecting the Inhibitory Role of EPLIN on IGF1R-AKT/STAT3 Signaling
Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la signalisation EPLIN-IGF1R-AKT/STAT3, DNp73 favorise la transition épithélio-mésenchymateuse et le processus métastatique d'un mélanome
DNp73 Exerts Function in Metastasis Initiation by Disconnecting the Inhibitory Role of EPLIN on IGF1R-AKT/STAT3 Signaling
Steder, Marc ; Alla, Vijay ; Meier, Claudia ; Spitschak, Alf ; Pahnke, Jens ; Fürst, Katharina ; Kowtharapu, Bhavani S ; Engelmann, David ; Petigk, Janine ; Egberts, Friederike ; Schäd-Trcka, Susanne G ; Gross, Gerd ; Nettelbeck, Dirk M ; Niemetz, Annett ; Pützer, Brigitte M
Dissemination of cancer cells from primary tumors is the key event in metastasis, but specific determinants are widely unknown. Here, we show that DNp73, an inhibitor of the p53 tumor suppressor family, drives migration and invasion of nonmetastatic melanoma cells. Knockdown of endogenous DNp73 reduces this behavior in highly metastatic cell lines. Tumor xenografts expressing DNp73 show a higher ability to invade and metastasize, while growth remains unaffected. DNp73 facilitates an EMT-like [...]
Menée in vitro et in vivo, cette étude met notamment en évidence des mécanismes par lesquels deux micro-ARNs, miR-16 et miR-378, favorisent la formation de métastases osseuses d'un cancer du sein
Cancer-Associated Osteoclast Differentiation Takes a Good Look in the miR(NA)ror
Menée in vitro et in vivo, cette étude met notamment en évidence des mécanismes par lesquels deux micro-ARNs, miR-16 et miR-378, favorisent la formation de métastases osseuses d'un cancer du sein
Cancer-Associated Osteoclast Differentiation Takes a Good Look in the miR(NA)ror
Waning, David L ; Mohammad, Khalid S ; Guise, Theresa A
Tumor-bone cell interactions are critical for the development of metastasis-related osteolytic bone destruction. In this issue of Cancer Cell, Ell and colleagues show how a discrete miRNA network regulates osteoclastogenesis during breast cancer bone metastasis. A signature of upregulated miRNAs may have diagnostic and therapeutic implications for bone metastases.
Tumor-Induced Osteoclast miRNA Changes as Regulators and Biomarkers of Osteolytic Bone Metastasis
Menée in vitro et in vivo, cette étude met notamment en évidence des mécanismes par lesquels deux micro-ARNs, miR-16 et miR-378, favorisent la formation de métastases osseuses d'un cancer du sein
Tumor-Induced Osteoclast miRNA Changes as Regulators and Biomarkers of Osteolytic Bone Metastasis
Ell, Brian ; Mercatali, Laura ; Ibrahim, Toni ; Campbell, Neil ; Schwarzenbach, Heidi ; Pantel, Klaus ; Amadori, Dino ; Kang, Yibin
Understanding the mechanism by which tumor cells influence osteoclast differentiation is crucial for improving treatment of osteolytic metastasis. Here, we report broad microRNA (miRNA) expression changes in differentiating osteoclasts after exposure to tumor-conditioned media, in part through activation of NF
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'absence d'expression de la protéine du rétinoblastome favorise le processus invasif d'un carcinome canalaire in situ présentant une surexpression du récepteur ErbB2
The retinoblastoma tumor suppressor pathway modulates the invasiveness of ErbB2-positive breast cancer
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'absence d'expression de la protéine du rétinoblastome favorise le processus invasif d'un carcinome canalaire in situ présentant une surexpression du récepteur ErbB2
The retinoblastoma tumor suppressor pathway modulates the invasiveness of ErbB2-positive breast cancer
Witkiewicz, A. K. ; Cox, D. W. ; Rivadeneira, D. ; Ertel, A. E. ; Fortina, P. ; Schwartz, G. F. ; Knudsen, E. S.
The processes that control the progression of ductal carcinoma in situ (DCIS) to invasive breast cancer remain poorly understood. Epidermal growth factor receptor 2 (ErbB2) overexpression is common in DCIS, as is disruption of the retinoblastoma tumor suppressor (RB) pathway. Here, we examined the cooperative impact of ErbB2 and RB deregulation on facets of disease progression. Our studies demonstrate that RB deficiency altered the expression of key molecules needed for proper cellular [...]
Menée à l'aide de modèles murins de cancer métastatique du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la sémaphorine 3E régule la survie des cellules tumorales
Semaphorin 3E Suppresses Tumor Cell Death Triggered by the Plexin D1 Dependence Receptor in Metastatic Breast Cancers
Menée à l'aide de modèles murins de cancer métastatique du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la sémaphorine 3E régule la survie des cellules tumorales
Semaphorin 3E Suppresses Tumor Cell Death Triggered by the Plexin D1 Dependence Receptor in Metastatic Breast Cancers
Luchino, Jonathan ; Hocine, Mélanie ; Amoureux, Marie-Claude ; Gibert, Benjamin ; Bernet, Agnès ; Royet, Amélie ; Treilleux, Isabelle ; Lécine, Patrick ; Borg, Jean-Paul ; Mehlen, Patrick ; Chauvet, Sophie ; Mann, Fanny
The semaphorin guidance molecules and their receptors, the plexins, are often inappropriately expressed in cancers. However, the signaling processes mediated by plexins in tumor cells are still poorly understood. Here, we demonstrate that the Semaphorin 3E (Sema3E) regulates tumor cell survival by suppressing an apoptotic pathway triggered by the Plexin D1 dependence receptor. In mouse models of breast cancer, a ligand trap that sequesters Sema3E inhibited tumor growth and reduced metastasis [...]
Menée sur 58 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un glioblastome primitif, puis in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en induisant la phosphorylation du gène EGFR affecté par la mutation vIII, le gène EGFR non muté favorise la progression tumorale
EGFR and EGFRvIII in Glioblastoma: Partners in Crime
Menée sur 58 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un glioblastome primitif, puis in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en induisant la phosphorylation du gène EGFR affecté par la mutation vIII, le gène EGFR non muté favorise la progression tumorale
EGFR and EGFRvIII in Glioblastoma: Partners in Crime
Zadeh, Gelareh ; Bhat, Krishna P L. ; Aldape, Kenneth
EGFRvIII, a mutated form of EGFR, plays a prominent role in tumorigenesis, but the underlying mechanisms have remained elusive. In this issue of Cancer Cell, Weiss and colleagues implicate phosphorylation of EGFRvIII by EGFR and the consequent phosphorylation of STAT3 as a signaling axis that drives transformation in glioblastoma.
EGFR Phosphorylates Tumor-Derived EGFRvIII Driving STAT3/5 and Progression in Glioblastoma
Menée sur 58 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un glioblastome primitif, puis in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en induisant la phosphorylation du gène EGFR affecté par la mutation vIII, le gène EGFR non muté favorise la progression tumorale
EGFR Phosphorylates Tumor-Derived EGFRvIII Driving STAT3/5 and Progression in Glioblastoma
Fan, Qi-Wen ; Cheng, Christine K ; Gustafson, W. Clay ; Charron, Elizabeth ; Zipper, Petra ; Wong, Robyn A ; Chen, Justin ; Lau, Jasmine ; Knobbe-Thomsen, Christiane ; Weller, Michael ; Jura, Natalia ; Reifenberger, Guido ; Shokat, Kevan M ; Weiss, William A
EGFRvIII, a frequently occurring mutation in primary glioblastoma, results in a protein product that cannot bind ligand, but signals constitutively. Deducing how EGFRvIII causes transformation has been difficult because of autocrine and paracrine loops triggered by EGFRvIII alone or in heterodimers with wild-type EGFR. Here, we document coexpression of EGFR and EGFRvIII in primary human glioblastoma that drives transformation and tumorigenesis in a cell-intrinsic manner. We demonstrate [...]
Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une surexpression d'un protéoglycane, la décorine, favorise le processus invasif d'une tumeur de la vessie
An essential role for decorin in bladder cancer invasiveness
Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une surexpression d'un protéoglycane, la décorine, favorise le processus invasif d'une tumeur de la vessie
An essential role for decorin in bladder cancer invasiveness
El Behi, Mohamed ; Krumeich, Sophie ; Lodillinsky, Catalina ; Kamoun, Aurélie ; Tibaldi, Lorenzo ; Sugano, Gaël ; de Reyniès, Aurélien ; Chapeaublanc, Elodie ; Laplanche, Agnès ; Lebret, Thierry ; Allory, Yves ; Radvanyi, François ; Lantz, Olivier ; Eiján, Ana María ; Bernard-Pierrot, Isabelle ; Théry, Clotilde
Muscle-invasive forms of urothelial carcinomas are responsible for most mortality in bladder cancer. Finding new treatments for invasive bladder tumours requires adequate animal models to decipher the mechanisms of progression, in particular the way tumours interact with their microenvironment. Herein, using the murine bladder tumour cell line MB49 and its more aggressive variant MB49-I, we demonstrate that the adaptive immune system efficiently limits progression of MB49, whereas MB49-I has [...]
