Menée sur 7 042 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints de cancer, cette étude met en évidence une vingtaine de signatures, basées sur l'analyse de près de 5 millions de mutations somatiques, associées à des processus biologiques distincts

Signatures of mutational processes in human cancer

Alexandrov, Ludmil B. ; Nik-Zainal, Serena ; Wedge, David C. ; Aparicio, Samuel A. J. R. ; Behjati, Sam ; Biankin, Andrew V. ; Bignell, Graham R. ; Bolli, Niccolo ; Borg, Ake ; Borresen-Dale, Anne-Lise ; Boyault, Sandrine ; Burkhardt, Birgit ; Butler, Adam P. ; Caldas, Carlos ; Davies, Helen R. ; Desmedt, Christine ; Eils, Roland ; Eyfjord, Jorunn Erla ; Foekens, John A. ; Greaves, Mel ; Hosoda, Fumie ; Hutter, Barbara ; Ilicic, Tomislav ; Imbeaud, Sandrine ; Imielinsk, Marcin ; Jager, Natalie ; Jones, David T. W. ; Jones, David ; Knappskog, Stian ; Kool, Marcel ; Lakhani, Sunil R. ; López-Otín, Carlos ; Martin, Sancha ; Munshi, Nikhil C. ; Nakamura, Hiromi ; Northcott, Paul A. ; Pajic, Marina ; Papaemmanuil, Elli ; Paradiso, Angelo ; Pearson, John V. ; Puente, Xose S. ; Raine, Keiran ; Ramakrishna, Manasa ; Richardson, Andrea L. ; Richter, Julia ; Rosenstiel, Philip ; Schlesner, Matthias ; Schumacher, Ton N. ; Span, Paul N. ; Teague, Jon W. ; Totoki, Yasushi ; Tutt, Andrew N. J. ; Valdes-Mas, Rafael ; van Buuren, Marit M. ; van /'t Veer, Laura ; Vincent-Salomon, Anne ; Waddell, Nicola ; Yates, Lucy R. ; Australian Pancreatic Cancer Genome, Initiative ; Icgc Breast Cancer Consortium ; Icgc Mmml- Seq Consortium ; Icgc PedBrain ; Zucman-Rossi, Jessica ; Andrew Futreal, P. ; McDermott, Ultan ; Lichter, Peter ; Meyerson, Matthew ; Grimmond, Sean M. ; Siebert, Reiner ; Campo, Elias ; Shibata, Tatsuhiro ; Pfister, Stefan M. ; Campbell, Peter J. ; Stratton, Michael R.

All cancers are caused by somatic mutations; however, understanding of the biological processes generating these mutations is limited. The catalogue of somatic mutations from a cancer genome bears the signatures of the mutational processes that have been operative. Here we analysed 4,938,362 mutations from 7,042 cancers and extracted more than 20 distinct mutational signatures. Some are present in many cancer types, notably a signature attributed to the APOBEC family of cytidine deaminases, [...]

Menée sur des échantillons prélevés sur 610 patients atteints d'une néoplasie myéloïde, cette étude met en évidence de fréquentes mutations de gènes impliqués dans un complexe multi-protéique, la cohésine

Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms

Kon, Ayana ; Shih, Lee-Yung ; Minamino, Masashi ; Sanada, Masashi ; Shiraishi, Yuichi ; Nagata, Yasunobu ; Yoshida, Kenichi ; Okuno, Yusuke ; Bando, Masashige ; Nakato, Ryuichiro ; Ishikawa, Shumpei ; Sato-Otsubo, Aiko ; Nagae, Genta ; Nishimoto, Aiko ; Haferlach, Claudia ; Nowak, Daniel ; Sato, Yusuke ; Alpermann, Tamara ; Nagasaki, Masao ; Shimamura, Teppei ; Tanaka, Hiroko ; Chiba, Kenichi ; Yamamoto, Ryo ; Yamaguchi, Tomoyuki ; Otsu, Makoto ; Obara, Naoshi ; Sakata-Yanagimoto, Mamiko ; Nakamaki, Tsuyoshi ; Ishiyama, Ken ; Nolte, Florian ; Hofmann, Wolf-Karsten ; Miyawaki, Shuichi ; Chiba, Shigeru ; Mori, Hiraku ; Nakauchi, Hiromitsu ; Koeffler, H. Phillip ; Aburatani, Hiroyuki ; Haferlach, Torsten ; Shirahige, Katsuhiko ; Miyano, Satoru ; Ogawa, Seishi

Cohesin is a multimeric protein complex that is involved in the cohesion of sister chromatids, post-replicative DNA repair and transcriptional regulation. Here we report recurrent mutations and deletions involving multiple components of the cohesin complex, including STAG2, RAD21, SMC1A and SMC3, in different myeloid neoplasms. These mutations and deletions were mostly mutually exclusive and occurred in 12.1% (19/157) of acute myeloid leukemia, 8.0% (18/224) of myelodysplastic syndromes, 10.2% [...]

Menée sur 80 échantillons tumoraux de cancer du col de l'utérus, cette étude analyse les mutations oncogéniques les plus fréquentes et leurs différences entre les adénocarcinomes et les carcinomes épidermoïdes

Oncogenic mutations in cervical cancer

Wright, Alexi A. ; Howitt, Brooke E. ; Myers, Andrea P. ; Dahlberg, Suzanne E. ; Palescandolo, Emanuele ; Van Hummelen, Paul ; MacConaill, Laura E. ; Shoni, Melina ; Wagle, Nikhil ; Jones, Robert T. ; Quick, Charles M. ; Laury, Anna ; Katz, Ingrid T. ; Hahn, William C. ; Matulonis, Ursula A. ; Hirsch, Michelle S.

BACKGROUND Cervical cancer is the second leading cause of cancer deaths among women worldwide. The objective of this study was to describe the most common oncogenic mutations in cervical cancers and to explore genomic differences between the 2 most common histologic subtypes: adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. METHODS A high-throughput genotyping platform, termed Oncomap, was used to interrogate 80 cervical tumors for 1250 known mutations in 139 cancer genes. Samples were analyzed [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en réponse à un stress cellulaire, l'astrine inhibe l'apoptose en régulant de façon négative l'expression du gène mTORC1

Inhibition of mTORC1 by Astrin and Stress Granules Prevents Apoptosis in Cancer Cells

Thedieck, Kathrin ; Holzwarth, Birgit ; Prentzell, Mirja Tamara ; Boehlke, Christopher ; Kläsener, Kathrin ; Ruf, Stefanie ; Sonntag, Annika Gwendolin ; Maerz, Lars ; Grellscheid, Sushma-Nagaraja ; Kremmer, Elisabeth ; Nitschke, Roland ; Kuehn, E.  Wolfgang ; Jonker, Johan W ; Groen, Albert K ; Reth, Michael ; Hall, Michael N ; Baumeister, Ralf

Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) controls growth and survival in response to metabolic cues. Oxidative stress affects mTORC1 via inhibitory and stimulatory inputs. Whereas downregulation of TSC1-TSC2 activates mTORC1 upon oxidative stress, the molecular mechanism of mTORC1 inhibition remains unknown. Here, we identify astrin as an essential negative mTORC1 regulator in the cellular stress response. Upon stress, astrin inhibits mTORC1 association and recruits the mTORC1 component [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une enzyme du métabolisme des éthers gras, AGPS, favorise une signalisation lipidique associée à l'agressivité d'une tumeur

Ether lipid generating enzyme AGPS alters the balance of structural and signaling lipids to fuel cancer pathogenicity

Benjamin, Daniel I. ; Cozzo, Alyssa ; Ji, Xiaodan ; Roberts, Lindsay S. ; Louie, Sharon M. ; Mulvihill, Melinda M. ; Luo, Kunxin ; Nomura, Daniel K.

Aberrant lipid metabolism is an established hallmark of cancer cells. In particular, ether lipid levels have been shown to be elevated in tumors, but their specific function in cancer remains elusive. We show here that the metabolic enzyme alkylglyceronephosphate synthase (AGPS), a critical step in the synthesis of ether lipids, is up-regulated across multiple types of aggressive human cancer cells and primary tumors. We demonstrate that ablation of AGPS in cancer cells results in reduced cell [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une version mutée du gène de l'enzyme IDH1 favorise la prolifération cellulaire d'une leucémie myéloïde aiguë

Mutant IDH1 promotes leukemogenesis in vivo and can be specifically targeted in human AML

Chaturvedi, Anuhar ; Araujo Cruz, Michelle Maria ; Jyotsana, Nidhi ; Sharma, Amit ; Yun, Haiyang ; Görlich, Kerstin ; Wichmann, Martin ; Schwarzer, Adrian ; Preller, Matthias ; Thol, Felicitas ; Meyer, Johann ; Haemmerle, Reinhard ; Struys, Eduard A. ; Jansen, Erwin E. ; Modlich, Ute ; Li, Zhixiong ; Sly, Laura M. ; Geffers, Robert ; Lindner, Robert ; Manstein, Dietmar J. ; Lehmann, Ulrich ; Krauter, Jürgen ; Ganser, Arnold ; Heuser, Michael

Mutations in the metabolic enzymes isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) and 2 (IDH2) are frequently found in glioma, acute myeloid leukemia (AML), melanoma, thyroid cancer and chondrosarcoma patients. Mutant IDH produces 2-hydroxyglutarate (2HG), which induces histone- and DNA-hypermethylation through inhibition of epigenetic regulators. We investigated the role of mutant IDH1 using the mouse transplantation assay. Mutant IDH1 alone did not transform hematopoietic cells during 5 months of [...]

Menée sur des échantillons tumoraux prélevés sur 81 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade 1, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le micro-ARN 486, qui régule la signalisation du facteur de croissance analogue à l'insuline, joue un rôle de suppresseur de tumeurs

Insulin growth factor signaling is regulated by microRNA-486, an underexpressed microRNA in lung cancer

Peng, Yong ; Dai, Yuntao ; Hitchcock, Charles ; Yang, Xiaojuan ; Kassis, Edmund S. ; Liu, Lunxu ; Luo, Zhenghua ; Sun, Hui-Lung ; Cui, Ri ; Wei, Huijun ; Kim, Taewan ; Lee, Tae Jin ; Jeon, Young-Jun ; Nuovo, Gerard J. ; Volinia, Stefano ; He, Qianchuan ; Yu, Jianhua ; Nana-Sinkam, Patrick ; Croce, Carlo M.

MicroRNAs (miRNAs) are small 19- to 24-nt noncoding RNAs that have the capacity to regulate fundamental biological processes essential for cancer initiation and progression. In cancer, miRNAs may function as oncogenes or tumor suppressors. Here, we conducted global profiling for miRNAs in a cohort of stage 1 nonsmall cell lung cancers (n = 81) and determined that miR-486 was the most down-regulated miRNA in tumors compared with adjacent uninvolved lung tissues, suggesting that miR-486 loss may [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels deux protéines mitochondriales, NAF-1 et mNT, favorisent la prolifération cellulaire d'un cancer du sein

NAF-1 and mitoNEET are central to human breast cancer proliferation by maintaining mitochondrial homeostasis and promoting tumor growth

Sohn, Yang-Sung ; Tamir, Sagi ; Song, Luhua ; Michaeli, Dorit ; Matouk, Imad ; Conlan, Andrea R. ; Harir, Yael ; Holt, Sarah H. ; Shulaev, Vladimir ; Paddock, Mark L. ; Hochberg, Abraham ; Cabanchick, Ioav Z. ; Onuchic, José N. ; Jennings, Patricia A. ; Nechushtai, Rachel ; Mittler, Ron

Mitochondria are emerging as important players in the transformation process of cells, maintaining the biosynthetic and energetic capacities of cancer cells and serving as one of the primary sites of apoptosis and autophagy regulation. Although several avenues of cancer therapy have focused on mitochondria, progress in developing mitochondria-targeting anticancer drugs nonetheless has been slow, owing to the limited number of known mitochondrial target proteins that link metabolism with [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle de suppresseur de tumeurs joué par la protéine BRCA1 dans les cancers du sein héréditaire et sporadique, puis analyse les perspectives offertes par ces connaissances pour améliorer le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein associé à une mutation de BRCA1

Opportunities and hurdles in the treatment of BRCA1-related breast cancer

Drost, R. ; Jonkers, J.

BRCA1 functions as a classical tumor suppressor in breast and ovarian cancer. While the role of BRCA1 in homology-directed repair of DNA double-strand breaks contributes to its tumor suppressive activity, it also renders BRCA1-deficient cells highly sensitive to DNA-damaging agents. Although BRCA1 deficiency is therefore considered to be an attractive therapeutic target, re-activation of BRCA1 by secondary mutations has been shown to cause therapy resistance. In this review, we will assess the [...]