Menée à partir de données génomiques islandaises, norvégiennes et britanniques portant au total sur 130 991 cas de cancer et 733 486 témoins, cette étude identifie six gènes de susceptibilité à la maladie

Gene-based burden tests of rare germline variants identify six cancer susceptibility genes

Ivarsdottir, Erna V. ; Gudmundsson, Julius ; Tragante, Vinicius ; Sveinbjornsson, Gardar ; Kristmundsdottir, Snaedis ; Stacey, Simon N. ; Halldorsson, Gisli H. ; Magnusson, Magnus I. ; Oddsson, Asmundur ; Walters, G. Bragi ; Sigurdsson, Asgeir ; Saevarsdottir, Saedis ; Beyter, Doruk ; Thorleifsson, Gudmar ; Halldorsson, Bjarni V. ; Melsted, Pall ; Stefansson, Hreinn ; Jonsdottir, Ingileif ; Sørensen, Erik ; Pedersen, Ole B. ; Erikstrup, Christian ; Bøgsted, Martin ; Pøhl, Mette ; Røder, Andreas ; Stroomberg, Hein Vincent ; Gögenur, Ismail ; Hillingsø, Jens ; Bojesen, Stig E. ; Lassen, Ulrik ; Høgdall, Estrid ; Ullum, Henrik ; Brunak, Søren ; Ostrowski, Sisse R. ; Pedersen, Ole Birger ; Sonderby, Ida Elken ; Frei, Oleksandr ; Djurovic, Srdjan ; Havdahl, Alexandra ; Moller, Pal ; Dominguez-Valentin, Mev ; Haavik, Jan ; Andreassen, Ole A. ; Hovig, Eivind ; Agnarsson, Bjarni A. ; Hilmarsson, Rafn ; Johannsson, Oskar Th ; Valdimarsson, Trausti ; Jonsson, Steinn ; Moller, Pall H. ; Olafsson, Jon H. ; Sigurgeirsson, Bardur ; Jonasson, Jon G. ; Tryggvason, Geir ; Holm, Hilma ; Sulem, Patrick ; Rafnar, Thorunn ; Gudbjartsson, Daniel F. ; Stefansson, Kari ; Dbds Genomic Consortium

Discovery of cancer risk variants in the sequence of the germline genome can shed light on carcinogenesis. Here we describe gene burden association analyses, aggregating rare missense and loss of function variants, at 22 cancer sites, including 130,991 cancer cases and 733,486 controls from Iceland, Norway and the United Kingdom. We identified four genes associated with increased cancer risk; the pro-apoptotic BIK for prostate cancer, the autophagy involved ATG12 for colorectal cancer, TG for [...]

Menée à l'aide de lignées de cybrides, de xénogreffes sur des modèles murins ainsi que d'échantillons tumoraux et d'échantillons tissulaires normaux provenant de patients atteints d'un mélanome de stade avancé, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des mutations pathogènes au niveau de l'ADN mitochondrial inhibe le développement de métastases en bloquant l'entrée des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine

Pathogenic mitochondrial DNA mutations inhibit melanoma metastasis

Shelton, Spencer D. ; House, Sara ; Martins Nascentes Melo, Luiza ; Ramesh, Vijayashree ; Chen, Zhenkang ; Wei, Tao ; Wang, Xun ; Llamas, Claire B. ; Venigalla, Siva Sai Krishna ; Menezes, Cameron J. ; Allies, Gabriele ; Krystkiewicz, Jonathan ; Rösler, Jonas ; Meckelmann, Sven W. ; Zhao, Peihua ; Rambow, Florian ; Schadendorf, Dirk ; Zhao, Zhiyu ; Gill, Jennifer G. ; DeBerardinis, Ralph J. ; Morrison, Sean J. ; Tasdogan, Alpaslan ; Mishra, Prashant

Mitochondrial DNA (mtDNA) mutations are frequent in cancer, yet their precise role in cancer progression remains debated. To functionally evaluate the impact of mtDNA variants on tumor growth and metastasis, we developed an enhanced cytoplasmic hybrid (cybrid) generation protocol and established isogenic human melanoma cybrid lines with wild-type mtDNA or pathogenic mtDNA mutations with partial or complete loss of mitochondrial oxidative function. Cybrids with homoplasmic levels of pathogenic [...]

Menée à l'aide de modèles murins transgéniques d'adénocarcinome du poumon, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel un nombre élevé de copies de l'ADN mitochondrial dans les cellules cancéreuses accélère la progression tumorale

High mitochondrial DNA levels accelerate lung adenocarcinoma progression

Mennuni, Mara ; Wilkie, Stephen E. ; Michon, Pauline ; Alsina, David ; Filograna, Roberta ; Lindberg, Markus ; Sanin, David E. ; Rosenberger, Florian ; Schaaf, Alina ; Larsson, Erik ; Pearce, Erika L. ; Larsson, Nils-Göran

Lung adenocarcinoma is a common aggressive cancer and a leading cause of mortality worldwide. Here, we report an important in vivo role for mitochondrial DNA (mtDNA) copy number during lung adenocarcinoma progression in the mouse. We found that lung tumors induced by KRASG12D expression have increased mtDNA levels and enhanced mitochondrial respiration. To experimentally assess a possible causative role in tumor progression, we induced lung cancer in transgenic mice with a general increase in [...]

Menée à partir de l'analyse génomique de 34 274 échantillons tumoraux couvrant 102 types de cancer, cette étude examine la relation entre l'obésité et le génotype tumoral

Obesity-dependent selection of driver mutations in cancer

Tang, Cerise ; Castillon, Venise Jan ; Waters, Michele ; Fong, Chris ; Park, Tricia ; Boscenco, Sonia ; Kim, Susie ; Pekala, Kelly ; Carrot-Zhang, Jian ; Hakimi, A. Ari ; Schultz, Nikolaus ; Ostrovnaya, Irina ; Gusev, Alexander ; Jee, Justin ; Reznik, Ed

Obesity is a risk factor for cancer, but whether obesity is linked to specific genomic subtypes of cancer is unknown. We examined the relationship between obesity and tumor genotype in two clinicogenomic corpora. Obesity was associated with specific driver mutations in lung adenocarcinoma, endometrial carcinoma and cancers of unknown primaries, independent of clinical covariates, demographic factors and genetic ancestry. Obesity is therefore a driver of etiological heterogeneity in some [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'un modèle murin ainsi que d'échantillons sanguins et d'échantillons de tissus ganglionnaires issus de patients atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules B ALK+, cette étude identifie des mutations somatiques récurrentes au niveau des gènes codant pour les cadhérines de la famille FAT ou du facteur de transcription RUNX1T1 et met en évidence l'effet de ces mutations sur le phénotype de la maladie et le pronostic

Recurrent somatic mutations of FAT family cadherins induce an aggressive phenotype and poor prognosis in anaplastic large cell lymphoma

Villa, Matteo ; Sharma, Geeta G. ; Malighetti, Federica ; Mauri, Mario ; Arosio, Giulia ; Cordani, Nicoletta ; Lobello, Cosimo ; Larose, Hugo ; Pirola, Alessandra ; D’Aliberti, Deborah ; Massimino, Luca ; Criscuolo, Lucrezia ; Pagani, Lisa ; Chinello, Clizia ; Mastini, Cristina ; Fontana, Diletta ; Bombelli, Silvia ; Meneveri, Raffaella ; Lovisa, Federica ; Mussolin, Lara ; Janikova, Andrea ; Pospisilova, Sarka ; Turner, Suzanne D. ; Inghirami, Giorgio ; Magni, Fulvio ; Urso, Mario ; Pagni, Fabio ; Ramazzotti, Daniele ; Piazza, Rocco ; Chiarle, Roberto ; Gambacorti-Passerini, Carlo ; Mologni, Luca

Background : Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) is a rare and aggressive T-cell lymphoma, classified into ALK-positive and ALK-negative subtypes, based on the presence of chromosomal translocations involving the ALK gene. The current standard of treatment for ALCL is polychemotherapy, with a high overall survival rate. However, a subset of patients does not respond to or develops resistance to these therapies, posing a serious challenge for clinicians. Recent targeted treatments such as ALK [...]