Menée à l'aide de modèles murins de carcinome hépatocellulaire par la diéthylnitrosamine, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine Nrf2, impliquée dans la régulation du stress oxydant, favorise la croissance tumorale

Nrf2 mutagenic activation drives hepatocarcinogenesis

Ngo, Hoang Kieu Chi ; Kim, Do-Hee ; Cha, Young-Nam ; Na, Hye-Kyung ; Surh, Young-Joon

Nrf2, a master regulator of oxidative stress, is considered a prominent target for prevention of hepatocellular carcinoma (HCC), one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide. Here we report that Nrf2 deficient mice resisted diethylnitrosamine (DEN)-induced hepatocarcinogenesis without affecting P450-mediated metabolic activation of DEN. Nrf2 expression, nuclear translocation, and transcriptional activity were enhanced in liver tumors. Overactivated Nrf2 was required for hepatoma [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un carcinome séreux de l'ovaire de bas grade, puis menée sur des lignées cellulaires, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des protéines exprimées par deux gènes mutés, EIF1AX et NRAS, coopèrent pour favoriser la croissance d'une tumeur ovarienne

EIF1AX and NRAS mutations co-occur and cooperate in low-grade serous ovarian carcinomas

Etemadmoghadam, Dariush ; Azar, Walid J. ; Lei, Ying ; Moujaber, Tania ; Garsed, Dale W. ; Kennedy, Catherine ; Fereday, Sian ; Mitchell, Chris ; Chiew, Yoke-Eng ; Hendley, Joy ; Group, Australian Ovarian Cancer Study ; Sharma, Raghwa ; Harnett, Paul ; Li, Jason ; Christie, Elizabeth L. ; Patch, Ann-Marie ; George, Joshy ; Au-Yeung, George ; Mir Arnau, Gisela ; Holloway, Timothy P. ; Semple, Timothy ; Pearson, John V. ; Waddell, Nicola ; Grimmond, Sean ; Köbel, Martin ; Rizos, Helen ; Lomakin, Ivan ; Bowtell, David D. L. ; Defazio, Anna

Low-grade serous ovarian carcinomas (LGSC) are associated with a poor response to chemotherapy and are molecularly characterized by RAS pathway activation. Using exome and whole genome sequencing we identified recurrent mutations in the protein translational regulator EIF1AX and in NF1, USP9X, KRAS, BRAF and NRAS. RAS pathway mutations were mutually exclusive, however we found significant co-occurrence of mutations in NRAS and EIF1AX. Missense EIF1AX mutations were clustered at the N-terminus [...]

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la prostate, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en lien avec une activation de la signalisation mTORC1, l'enzyme AMD1 régule le métabolisme des polyamines et favorise la prolifération des cellules cancéreuses

mTORC1-dependent AMD1 regulation sustains polyamine metabolism in prostate cancer

Zabala-Letona, Amaia ; Arruabarrena-Aristorena, Amaia ; Martín-Martín, Natalia ; Fernández-Ruiz, Sonia ; Sutherland, James D. ; Clasquin, Michelle ; Tomas-Cortazar, Julen ; Jimenez, Jose ; Torres, Ines ; Quang, Phong ; Ximenez-Embun, Pilar ; Bago, Ruzica ; Ugalde-Olano, Aitziber ; Loizaga-Iriarte, Ana ; Lacasa-Viscasillas, Isabel ; Unda, Miguel ; Torrano, Verónica ; Cabrera, Diana ; van Liempd, Sebastiaan M. ; Cendon, Ylenia ; Castro, Elena ; Murray, Stuart ; Revandkar, Ajinkya ; Alimonti, Andrea ; Zhang, Yinan ; Barnett, Amelia ; Lein, Gina ; Pirman, David ; Cortazar, Ana R. ; Arreal, Leire ; Prudkin, Ludmila ; Astobiza, Ianire ; Valcarcel-Jimenez, Lorea ; Zuñiga-García, Patricia ; Fernandez-Dominguez, Itziar ; Piva, Marco ; Caro-Maldonado, Alfredo ; Sánchez-Mosquera, Pilar ; Castillo-Martin, Mireia ; Serra, Violeta ; Beraza, Naiara ; Gentilella, Antonio ; Thomas, George ; Azkargorta, Mikel ; Elortza, Felix ; Farràs, Rosa ; Olmos, David ; Efeyan, Alejo ; Anguita, Juan ; Munoz, Javier ; Falcón-Pérez, Juan M. ; Barrio, Rosa ; Macarulla, Teresa ; Mato, Jose M. ; Martinez-Chantar, Maria L. ; Cordon-Cardo, Carlos ; Aransay, Ana M. ; Marks, Kevin ; Baselga, Jose ; Tabernero, Josep ; Nuciforo, Paolo ; Manning, Brendan D. ; Marjon, Katya ; Carracedo, Arkaitz

Activation of the PTEN–PI3K–mTORC1 pathway consolidates metabolic programs that sustain cancer cell growth and proliferation. Here we show that mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) regulates polyamine dynamics, a metabolic route that is essential for oncogenicity. By using integrative metabolomics in a mouse model and human biopsies of prostate cancer, we identify alterations in tumours affecting the production of decarboxylated S-adenosylmethionine (dcSAM) and polyamine [...]

A partir d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur des patients atteints d'un adénome ou d'un carcinome colorectal, cette étude suggère que l'hétérogénéité intratumorale des mutations des gènes APC et KRAS trouve son origine au niveau des glandes intestinales, en cohérence avec un modèle de cancérogenèse impliquant de multiples lignées cellulaires indépendantes dérivées de glandes différentes

Mutational Heterogeneity in APC and KRAS Arises at the Crypt level and Leads to Polyclonality in Early Colorectal Tumorigenesis

Gausachs, Mireia ; Borras, Ester ; Chang, Kyle ; González, Sara ; Azuara, Daniel ; Delgado Amador, Axel ; López-Doriga, Adriana ; San Lucas, F. Anthony ; Sanjuan, Xavier ; Paules, Maria jOSE ; Taggart, Melissa ; Davies, Gareth ; Ehli, Erik A. ; Fowler, Jerry ; Moreno, Víctor ; Pineda, Marta ; You, Y. Nancy ; Lynch, Patrick M. ; Lázaro, Conxi ; Navin, Nicholas E. ; Scheet, Paul ; Hawk, Ernest T. ; Capella, Gabriel ; Vilar, Eduardo

Purpose: The majority of genomic alterations causing intratumoral heterogeneity (ITH) in colorectal cancer (CRC) are thought to arise during early stages of carcinogenesis as a burst but only after truncal mutations in APC have expanded a single founder clone. We have investigated if the initial source of ITH is consequent to multiple independent lineages derived from different crypts harboring distinct truncal APC and driver KRAS mutations, thus challenging the prevailing monoclonal [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles d'ostéosarcomes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une méthyltransférase, Prmt1, favorise la prolifération cellulaire

Prmt1-mediated translation regulation is a crucial vulnerability of cancer

Hsu, Jessie Hao-Ru ; Hubbell-Engler, Benjamin ; Adelmant, Guillaume ; Huang, Jialiang ; Joyce, Cailin E. ; Vazquez, Francisca ; Weir, Barbara A. ; Montgomery, Philip ; Tsherniak, Aviad ; Giacomelli, Andrew O. ; Perry, Jennifer A. ; Trowbridge, Jennifer ; Fujiwara, Yuko ; Cowley, Glenn S. ; Xie, Huafeng ; Kim, Woojin ; Novina, Carl D. ; Hahn, William C. ; Marto, Jarrod A. ; Orkin, Stuart H.

Through an shRNA screen we identified the protein arginine methyltransferase Prmt1 as a vulnerable intervention point in murine p53/Rb-null osteosarcomas, the human counterpart of which lacks effective therapeutic options. Depletion of Prmt1 in p53-deficient cells impaired tumor initiation and maintenance in vitro and in vivo. Mechanistic studies reveal that translation-associated pathways were enriched for Prmt1 downstream targets, implicating Prmt1 in translation control. In particular, loss [...]

Menée à l'aide de xénogreffes de leucémie myéloïde aiguë, cette étude identifie divers mécanismes par lesquels des cellules souches leucémiques, présentes au diagnostic, favorisent la récidive de la maladie après une première chimiothérapie

Tracing the origins of relapse in acute myeloid leukaemia to stem cells

Shlush, Liran I. ; Mitchell, Amanda ; Heisler, Lawrence ; Abelson, Sagi ; Ng, Stanley W. K. ; Trotman-Grant, Aaron ; Medeiros, Jessie J. F. ; Rao-Bhatia, Abilasha ; Jaciw-Zurakowsky, Ivana ; Marke, Rene ; McLeod, Jessica L. ; Doedens, Monica ; Bader, Gary ; Voisin, Veronique ; Xu, ChangJiang ; McPherson, John D. ; Hudson, Thomas J. ; Wang, Jean C. Y. ; Minden, Mark D. ; Dick, John E.

In acute myeloid leukaemia, long-term survival is poor as most patients relapse despite achieving remission. Historically, the failure of therapy has been thought to be due to mutations that produce drug resistance, possibly arising as a consequence of the mutagenic properties of chemotherapy drugs. However, other lines of evidence have pointed to the pre-existence of drug-resistant cells. For example, deep sequencing of paired diagnosis and relapse acute myeloid leukaemia samples has provided [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer de l'ovaire et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une acyltransférase (GPAM) favorise la migration des cellules cancéreuses

Glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 promotes tumor cell migration and poor survival in ovarian carcinoma

Marchan, Rosemarie ; Büttner, Bettina ; Lambert, Jörg ; Edlund, Karolina ; Glaeser, Iris ; Blaszkewicz, Meinolf ; Leonhardt, Gregor ; Marienhoff, Lisa ; Kaszta, Darius ; Anft, Moritz ; Watzl, Carsten ; Madjar, Katrin ; Grinberg, Marianna ; Rempel, Eugen ; Hergenröder, Roland ; Selinski, Silvia ; Rahnenführer, Jörg ; Lesjak, Michaela S. ; Stewart, Joanna D. ; Cadenas, Cristina ; Hengstler, Jan G.

Glycerophosphodiesterase EDI3 (GPCPD1; GDE5; GDPD6) has been suggested to promote cell migration, adhesion and spreading, but its mechanisms of action remain uncertain. In this study, we targeted the glycerol-3-phosphate acyltransferase GPAM along with choline kinase-α (CHKA), the enzymes that catabolize the products of EDI3 to determine which downstream pathway is relevant for migration. Our results clearly showed that GPAM influenced cell migration via the signaling lipid lysophosphatidic [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer colorectal et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en induisant une surexpression de COX-2, une sous-expression de la phosphatase DUSP2 favorise la prolifération de cellules souches cancéreuses

Hypoxia-induced downregulation of DUSP-2 phosphatase drives colon cancer stemness

Hou, Pei-Chi ; Li, Yo-Hua ; Lin, Shih-Chieh ; Lin, Shao-Chieh ; Lee, Jenq-Chang ; Lin, Bo-Wen ; Liou, Jing-Ping ; Chang, Jang-Yang ; Kuo, Ching-Chuan ; Liu, Yi-Min ; Sun, H. Sunny ; Tsai, Shaw-Jenq

Cancer stem-like cells (CSC) evolve to overcome the pressures of reduced oxygen, nutrients or chemically induced cell death, but the mechanisms driving this evolution are incompletely understood. Here we report that hypoxia-mediated downregulation of the dual specificity phosphatase 2 (DUSP2) is critical for the accumulation of CSC in colorectal cancer. Reduced expression of DUSP2 led to overproduction of cyclooxygenase-2 (COX-2)-derived prostaglandin E2, which promoted cancer stemness via the [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 79 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules chromophobes, cette étude identifie trois anomalies génomiques favorisant le processus métastatique (mutations TP53, mutations PTEN et duplication de 3 chromosomes au moins)

Genomic landscape and evolution of metastatic chromophobe renal cell carcinoma

Casuscelli, Jozefina ; Weinhold, Nils ; Gundem, Gunes ; Wang, Lu ; Zabor, Emily C. ; Drill, Esther ; Wang, Patricia I. ; Nanjangud, Gouri J. ; Redzematovic, Almedina ; Nargund, Amrita M. ; Manley, Brandon J. ; Arcila, Maria E. ; Donin, Nicholas M. ; Cheville, John C. ; Thompson, R. Houston ; Pantuck, Allan J. ; Russo, Paul ; Cheng, Emily H. ; Lee, William ; Tickoo, Satish K. ; Ostrovnaya, Irina ; Creighton, Chad J. ; Papaemmanuil, Elli ; Seshan, Venkatraman E. ; Hakimi, A. Ari ; Hsieh, James J.

Chromophobe renal cell carcinoma (chRCC) typically shows ~7 chromosome losses (1, 2, 6, 10, 13, 17, and 21) and ~31 exonic somatic mutations, yet carries ~5%–10% metastatic incidence. Since extensive chromosomal losses can generate proteotoxic stress and compromise cellular proliferation, it is intriguing how chRCC, a tumor with extensive chromosome losses and a low number of somatic mutations, can develop lethal metastases. Genomic features distinguishing metastatic from nonmetastatic chRCC [...]

A partir d'échantillons de tissu sain, de tissu de carcinome canalaire in situ et de tissu de carcinome canalaire invasif prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude met en évidence une co-évolution des cellules cancéreuses et de leur micro-environnement immunitaire (lymphocytes T, neutrophiles, ...) au cours de la progression de la tumeur

Immune Escape in Breast Cancer During In Situ to Invasive Carcinoma Transition

Gil Del Alcazar, Carlos R. ; Huh, Sung Jin ; Ekram, Muhammad B. ; Trinh, Anne ; Liu, Lin L. ; Beca, Francisco ; Zi, Xiaoyuan ; Kwak, Minsuk ; Bergholtz, Helga ; Su, Ying ; Ding, Lina ; Russnes, Hege G. ; Richardson, Andrea L. ; Babski, Kirsten ; Min Hui Kim, Elizabeth ; McDonnell, Charles ; Wagner, Jon ; Rowberry, Ron ; Freeman, Gordon J. ; Dillon, Deborah ; Sorlie, Therese ; Coussens, Lisa M. ; Garber, Judy E. ; Fan, Rong ; Bobolis, Kristie ; Allred, D. Craig ; Jeong, Joon ; Park, So Yeon ; Michor, Franziska ; Polyak, Kornelia

To investigate immune escape during breast tumor progression, we analyzed the composition of leukocytes in normal breast tissues, ductal carcinoma in situ (DCIS), and invasive ductal carcinomas (IDC). We found significant tissue and tumor subtype-specific differences in multiple cell types including T cells and neutrophils. Gene expression profiling of CD45+CD3+ T cells demonstrated a decrease in CD8+ signatures in IDCs. Immunofluorescence analysis showed fewer activated GZMB+CD8+ T cells in [...]

Cet article passe en revue les travaux récents ayant identifié des mutations et des anomalies d'expression susceptibles de faire l'objet d'un développement thérapeutique basé sur un mécanisme de létalité synthétique

Synthetic lethality and cancer

O'Neil, Nigel J. ; Bailey, Melanie L. ; Hieter, Philip

A synthetic lethal interaction occurs between two genes when the perturbation of either gene alone is viable but the perturbation of both genes simultaneously results in the loss of viability. Key to exploiting synthetic lethality in cancer treatment are the identification and the mechanistic characterization of robust synthetic lethal genetic interactions. Advances in next-generation sequencing technologies are enabling the identification of hundreds of tumour-specific mutations and [...]