A partir de données génomiques issues de l'analyse de 5 954 tumeurs, cette étude identifie 412 interactions génétiques entre des polymorphismes constitutionnels et des événements somatiques majeurs

Interaction Landscape of Inherited Polymorphisms with Somatic Events in Cancer

Carter, Hannah ; Marty, Rachel ; Hofree, Matan ; Gross, Andy ; Jensen, James ; Fisch, Kathleen M. ; Wu, Xingyu ; DeBoever, Christopher ; Van Nostrand, Eric L. ; Song, Yan ; Wheeler, Emily ; Kreisberg, Jason F. ; Lippman, Scott M. ; Yeo, Gene ; Gutkind, Silvio ; Ideker, Trey

Recent studies have characterized the extensive somatic alterations that arise during cancer. However, the somatic evolution of a tumor may be significantly affected by inherited polymorphisms carried in the germline. Here, we analyze genomic data for 5954 tumors to reveal and systematically validate 412 genetic interactions between germline polymorphisms and major somatic events, including tumor formation in specific tissues and alteration of specific cancer genes. Among germline-somatic [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur l'identification de mutations somatiques dans les tumeurs de carcinome urothélial

The evolving genomic landscape of urothelial carcinoma

Glaser, Alexander P. ; Fantini, Damiano ; Shilatifard, Ali ; Schaeffer, Edward M. ; Meeks, Joshua J.

Survival of patients with urothelial carcinoma (including bladder cancer and upper tract urothelial carcinoma) is limited by our current approaches to staging, surgery, and chemotherapy. Large-scale, next-generation sequencing collaborations, such as The Cancer Genome Atlas, have already identified drivers and vulnerabilities of urothelial carcinoma. This disease has a high degree of mutational heterogeneity and a high frequency of somatic mutations compared with other solid tumours, [...]

Menée in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses (17 localisations) et à l'aide de modélisations mathématiques, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'amplification d'un oncogène extrachromosomique favorise une hétérogénéité génétique intratumorale et accélère l'évolution d'une tumeur

Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

Turner, Kristen M. ; Deshpande, Viraj ; Beyter, Doruk ; Koga, Tomoyuki ; Rusert, Jessica ; Lee, Catherine ; Li, Bin ; Arden, Karen ; Ren, Bing ; Nathanson, David A. ; Kornblum, Harley I. ; Taylor, Michael D. ; Kaushal, Sharmeela ; Cavenee, Webster K. ; Wechsler-Reya, Robert ; Furnari, Frank B. ; Vandenberg, Scott R. ; Rao, P. Nagesh ; Wahl, Geoffrey M. ; Bafna, Vineet ; Mischel, Paul S.

Human cells have twenty-three pairs of chromosomes. In cancer, however, genes can be amplified in chromosomes or in circular extrachromosomal DNA (ecDNA), although the frequency and functional importance of ecDNA are not understood. We performed whole-genome sequencing, structural modelling and cytogenetic analyses of 17 different cancer types, including analysis of the structure and function of chromosomes during metaphase of 2,572 dividing cells, and developed a software package called [...]

Menée sur des lignées cellulaires cancéreuses présentant un déficit d'expression du gène suppresseur de tumeurs PTEN, ainsi qu'à l'aide de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un facteur de remodelage de la chromatine, CHD1, favorise la tumorigenèse

Synthetic essentiality of chromatin remodelling factor CHD1 in PTEN-deficient cancer

Zhao, Di ; Lu, Xin ; Wang, Guocan ; Lan, Zhengdao ; Liao, Wenting ; Li, Jun ; Liang, Xin ; Chen, Jasper Robin ; Shah, Sagar ; Shang, Xiaoying ; Tang, Ming ; Deng, Pingna ; Dey, Prasenjit ; Chakravarti, Deepavali ; Chen, Peiwen ; Spring, Denise J. ; Navone, Nora M. ; Troncoso, Patricia ; Zhang, Jianhua ; Wang, Y. Alan ; DePinho, Ronald A.

Synthetic lethality and collateral lethality are two well-validated conceptual strategies for identifying therapeutic targets in cancers with tumour-suppressor gene deletions. Here, we explore an approach to identify potential synthetic-lethal interactions by screening mutually exclusive deletion patterns in cancer genomes. We sought to identify ‘synthetic-essential’ genes: those that are occasionally deleted in some cancers but are almost always retained in the context of a specific [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle du facteur de transcription RUNX1 dans les cancers hématologiques

Role of RUNX1 in hematological malignancies

Sood, Raman ; Kamikubo, Yasuhiko ; Liu, Paul

RUNX1 is a member of the core binding factor family of transcription factors and is indispensable for the establishment of definitive hematopoiesis in vertebrates. RUNX1 is one of the most frequently mutated genes in a variety of hematological malignancies. Germline mutations in RUNX1 cause familial platelet disorder with associated myeloid malignancies (FPDMM). Somatic mutations and chromosomal rearrangements involving RUNX1 are frequently observed in myelodysplastic syndrome (MDS) and [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de lymphome diffus à grandes cellules B du centre germinatif, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la voie de signalisation IRE1-XBP1 régule la croissance tumorale

Impaired IRE1 expression and XBP1 activation is a hallmark of GCB-DLBCL and contributes to tumor growth

Bujisic, Bojan ; De Gassart, Aude ; Tallant, Rémy ; Demaria, Olivier ; Zaffalon, Léa ; Chelbi, Sonia ; Gilliet, Michel ; Bertoni, Francesco ; Martinon, Fabio

GCB DLBCL are characterized by a defective IRE1-XBP1 pathway.XBP1 expression reduces GCB DLBCL tumor growth in a mouse xenograft model. The endoplasmic reticulum kinase IRE1 and its downstream target XBP1 drive B cell differentiation towards plasma cells and have been shown to contribute to multiple myeloma development; yet little is known on the role of this pathway in Diffuse Large B cell Lymphoma (DLBCL). Here we show that in Germinal Center B cell-like (GCB) DLBCL subtype, IRE1 expression [...]

Menée sur des lignées cellulaires de mélanome et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels les protéines FZR1 et BRAF interagissent pour réguler la tumorigenèse

The APC/C E3 Ligase Complex Activator FZR1 Restricts BRAF Oncogenic Function

Wan, Lixin ; Chen, Ming ; Cao, Juxiang ; Dai, Xiangpeng ; Yin, Qing ; Zhang, Jinfang ; Song, Su-Jung ; Lu, Ying ; Liu, Jing ; Inuzuka, Hiroyuki ; Katon, Jesse M. ; Berry, Kelsey ; Fung, Jacqueline ; Ng, Christopher ; Liu, Pengda ; Song, Min Sup ; Xue, Lian ; Bronson, Roderick T. ; Kirschner, Marc W. ; Cui, Rutao ; Pandofli, Pier Paolo ; Wei, Wenyi

BRAF drives tumorigenesis by coordinating the activation of RAS/RAF/MEK/ERK oncogenic signaling cascade. However, upstream pathway(s) governing BRAF kinase activity and protein stability remains undefined. Here, we report that in primary cells with active APCFZR1, APCFZR1 earmarks BRAF for ubiquitination-mediated proteolysis, while in cancer cells with APC-free FZR1, FZR1 suppresses BRAF through disrupting BRAF dimerization. Moreover, we identified FZR1 as a direct target of ERK and CYCLIN [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la perte d'expression du gène RhoA dans les fibroblastes confère à ces cellules un rôle favorisant la croissance tumorale

RhoA knockout fibroblasts lose tumor-inhibitory capacity in vitro and promote tumor growth in vivo

Alkasalias, Twana ; Alexeyenko, Andrey ; Hennig, Katharina ; Danielsson, Frida ; Lebbink, Robert Jan ; Fielden, Matthew ; Turunen, S. Pauliina ; Lehti, Kaisa ; Kashuba, Vladimir ; Madapura, Harsha S. ; Bozoky, Benedek ; Lundberg, Emma ; Balland, Martial ; Guvén, Hayrettin ; Klein, George ; Gad, Annica K. B. ; Pavlova, Tatiana

Fibroblasts are a main player in the tumor-inhibitory microenvironment. Upon tumor initiation and progression, fibroblasts can lose their tumor-inhibitory capacity and promote tumor growth. The molecular mechanisms that underlie this switch have not been defined completely. Previously, we identified four proteins overexpressed in cancer-associated fibroblasts and linked to Rho GTPase signaling. Here, we show that knocking out the Ras homolog family member A (RhoA) gene in normal fibroblasts [...]

Menée notamment à l'aide d'outils de modélisation par réseaux bayésiens sur des données de lignées cellulaires, ainsi qu'à l'aide de données issues de l'analyse d'échantillons de tumeurs du sein, cette étude identifie le rôle joué par le gène TRIB1 dans la survie des cellules cancéreuses

Bayesian network inference modeling identifies TRIB1 as a novel regulator of cell cycle progression and survival in cancer cells

Gendelman, Rina ; Xing, Heming ; Mirzoeva, Olga K. ; Sarde, Preeti ; Curtis, Christina ; Feiler, Heidi ; McDonagh, Paul ; Gray, Joe W. ; Khalil, Iya ; Korn, W. Michael

Molecular networks governing cellular responses to targeted therapies are complex dynamic systems with non-intuitive behaviors. Here we applied a novel computational strategy to infer probabilistic causal relationships between network components based on gene expression. We constructed a model comprised of an ensemble of networks using multidimensional data from cell line models of cell cycle arrest caused by inhibition of MEK1/2. Through simulation of reverse-engineered Bayesian network [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude identifie, dans le mésenchyme, des sous-populations cellulaires vulnérables à des traitements en combinaison

Synthetic vulnerabilities of mesenchymal subpopulations in pancreatic cancer

Genovese, Giannicola ; Carugo, Alessandro ; Tepper, James ; Robinson, Frederick Scott ; Li, Liren ; Svelto, Maria ; Nezi, Luigi ; Corti, Denise ; Minelli, Rosalba ; Pettazzoni, Piergiorgio ; Gutschner, Tony ; Wu, Chia-Chin ; Seth, Sahil ; Akdemir, Kadir Caner ; Leo, Elisabetta ; Amin, Samirkumar ; Molin, Marco Dal ; Ying, Haoqiang ; Kwong, Lawrence N. ; Colla, Simona ; Takahashi, Koichi ; Ghosh, Papia ; Giuliani, Virginia ; Muller, Florian ; Dey, Prasenjit ; Jiang, Shan ; Garvey, Jill ; Liu, Chang-Gong ; Zhang, Jianhua ; Heffernan, Timothy P. ; Toniatti, Carlo ; Fleming, Jason B. ; Goggins, Michael G. ; Wood, Laura D. ; Sgambato, Alessandro ; Agaimy, Abbas ; Maitra, Anirban ; Roberts, Charles W. M. ; Wang, Huamin ; Viale, Andrea ; DePinho, Ronald A. ; Draetta, Giulio F. ; Chin, Lynda

Malignant neoplasms evolve in response to changes in oncogenic signalling. Cancer cell plasticity in response to evolutionary pressures is fundamental to tumour progression and the development of therapeutic resistance. Here we determine the molecular and cellular mechanisms of cancer cell plasticity in a conditional oncogenic Kras mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), a malignancy that displays considerable phenotypic diversity and morphological heterogeneity. In this model, [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en inhibant la voie de signalisation Hippo et en augmentant le niveau de la protéine YAP dans le noyau cellulaire, la perte d'expression du gène DLG5 favorise la progression d'une tumeur

Loss of DLG5 promotes breast cancer malignancy by inhibiting the Hippo signaling pathway

Liu, Jie ; Li, Juan ; Li, Pingping ; Wang, Yaochun ; Liang, Zheyong ; Jiang, Yina ; Li, Jing ; Feng, Chen ; Wang, Ruiqi ; Chen, He ; Zhou, Can ; Zhang, Jianmin ; Yang, Jin ; Liu, Peijun

Discs Large Homolog 5 (DLG5) plays an important role in the maintenance of epithelial cell polarity. Recent research showed that DLG5 is decreased in Yes-associated protein (YAP)-overexpressing cells. However, the exact relationship between DLG5 and YAP is not clear. In this study, we showed that loss of DLG5 promoted breast cancer cell proliferation by inhibiting the Hippo signaling pathway and increasing nuclear YAP expression. Furthermore, depletion of DLG5 induced epithelial-mesenchymal [...]

Cet article présente une méthode permettant de réaliser, à partir d'échantillons tumoraux inclus en paraffine après fixation au formol, une analyse du nombre de copies de gènes à l'échelle d'une cellule unique

Whole-genome single-cell copy number profiling from formalin-fixed paraffin-embedded samples

Martelotto, Luciano G. ; Baslan, Timour ; Kendall, Jude ; Geyer, Felipe C. ; Burke, Kathleen A. ; Spraggon, Lee ; Piscuoglio, Salvatore ; Chadalavada, Kalyani ; Nanjangud, Gouri ; Ng, Charlotte K. Y. ; Moody, Pamela ; D'Italia, Sean ; Rodgers, Linda ; Cox, Hilary ; da Cruz Paula, Arnaud ; Stepansky, Asya ; Schizas, Michail ; Wen, Hannah Y. ; King, Tari A. ; Norton, Larry ; Weigelt, Britta ; Hicks, James B. ; Reis-Filho, Jorge S.

A substantial proportion of tumors consist of genotypically distinct subpopulations of cancer cells. This intratumor genetic heterogeneity poses a substantial challenge for the implementation of precision medicine. Single-cell genomics constitutes a powerful approach to resolve complex mixtures of cancer cells by tracing cell lineages and discovering cryptic genetic variations that would otherwise be obscured in tumor bulk analyses. Because of the chemical alterations that result from formalin [...]

Menée sur des lignées cellulaires cultivées à partir d'échantillons prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire de haut grade, cette étude identifie une population de cellules lymphoïdes innées (CD56+CD3-) exerçant une régulation négative sur les lymphocytes T associés aux tumeurs

A distinct innate lymphoid cell population regulates tumor-associated T cells

Crome, Sarah Q. ; Nguyen, Linh T. ; Lopez-Verges, Sandra ; Yang, S. Y. Cindy ; Martin, Bernard ; Yam, Jennifer Y. ; Johnson, Dylan J. ; Nie, Jessica ; Pniak, Michael ; Yen, Pei Hua ; Milea, Anca ; Sowamber, Ramlogan ; Katz, Sarah Rachel ; Bernardini, Marcus Q. ; Clarke, Blaise A. ; Shaw, Patricia A. ; Lang, Philipp A. ; Berman, Hal K. ; Pugh, Trevor J. ; Lanier, Lewis L. ; Ohashi, Pamela S.

Antitumor T cells are subject to multiple mechanisms of negative regulation. Recent findings that innate lymphoid cells (ILCs) regulate adaptive T cell responses led us to examine the regulatory potential of ILCs in the context of cancer. We identified a unique ILC population that inhibits tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) from high-grade serous tumors, defined their suppressive capacity in vitro, and performed a comprehensive analysis of their phenotype. Notably, the presence of this [...]