Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude montre que la silibinine, principal constituant actif de la silymarine (un mélange de flavonolignanes extraits du chardon-Marie), sensibilise préférentiellement les cellules cancéreuses de la prostate aux rayonnements ionisants en inhibant la signalisation de la réparation de l'ADN

Silibinin preferentially radiosensitizes prostate cancer by inhibiting DNA repair signaling

Nambiar, Dhanya ; Rajamani, Paulraj ; Deep, Gagan ; Jain, Anil K. ; Agarwal, Rajesh ; Singh, Rana P.

Radiotherapy, a frequent mode of cancer treatment, is often restricted by dose-related toxicity and development of therapeutic resistance. To develop a novel and selective radiosensitizer, we studied the radiosensitizing effects and associated mechanisms of silibinin in prostate cancer (PCa). The radiosensitizing effect of silibinin with ionizing radiation (IR) was assessed on radioresistant PCa cell lines by clonogenic, cell cycle, cell death and DNA repair assays. Tumor xenograft growth, [...]

Menée à partir de données portant sur 163 patients atteints d'un cancer de la prostate de stade cT1c à T3a avec risque d'envahissement ganglionnaire inférieur ou égal à 20% selon le système d'indice "Roach" (durée médiane de suivi : 80,2 mois ou 56,5 mois selon le traitement), cette étude évalue la toxicité de deux schémas de radiothérapie hypofractionnée avec modulation d'intensité

Moderate Hypofractionated Protracted Radiotherapy and Dose Escalation for Prostate Cancer: Does Dose and Overall Treatment Time Matter?

Kountouri, Melpomeni ; Zilli, Thomas ; Rouzaud, Michel ; Dubouloz, Angèle ; Linero, Dolors ; Escudé, Lluís ; Jorcano, Sandra ; Miralbell, Raymond

Purpose : This is a retrospective study on two sequential dose escalation regimens of twice weekly 4 Gy/fractions hypofractionated intensity-modulated radiotherapy (IMRT): 56 Gy and 60 Gy delivered within a protracted overall treatment time (OTT) of 6.5 and 7 weeks, respectively. Materials/Methods : 163 prostate cancer patients with cT1c-T3a disease and nodal involvement risk ≤20% (Roach index) were treated twice-weekly to the prostate +/- seminal vesicles with two sequential dose-escalated [...]

Mené sur 350 patients atteints d'un cancer de la prostate avec récidive biochimique après une prostatectomie, cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de l'absence d'échec biochimique, et la toxicité d'une radiothérapie de sauvetage comportant une forte dose de rayonnements ionisants

Acute Toxicity and Quality of Life After Dose-Intensified Salvage Radiation Therapy for Biochemically Recurrent Prostate Cancer After Prostatectomy: First Results of the Randomized Trial SAKK 09/10

Ghadjar, Pirus ; Hayoz, Stefanie ; Bernhard, Jürg ; Zwahlen, Daniel R. ; Hölscher, Tobias ; Gut, Philipp ; Guckenberger, Matthias ; Hildebrandt, Guido ; Muller, Arndt-Christian ; Plasswilm, Ludwig ; Papachristofilou, Alexandros ; Stalder, Lukas ; Biaggi-Rudolf, Christine ; Sumila, Marcin ; Kranzbühler, Helmut ; Najafi, Yousef ; Ost, Piet ; Azinwi, Ngwa C. ; Reuter, Christiane ; Bodis, Stephan ; Kaouthar, Khanfir ; Wust, Peter ; Thalmann, George N. ; Aebersold, Daniel M.

Purpose : Patients with biochemical failure (BF) after radical prostatectomy may benefit from dose-intensified salvage radiation therapy (SRT) of the prostate bed. We performed a randomized phase III trial assessing dose intensification. Patients and Methods : Patients with BF but without evidence of macroscopic disease were randomly assigned to either 64 or 70 Gy. Three-dimensional conformal radiation therapy or intensity-modulated radiation therapy/rotational techniques were used. The primary [...]

Menée à partir des données de trois essais portant sur 118 patients atteints d'un cancer de la prostate (âge médian : 63 ans), cette étude évalue les effets d'un traitement par ultrasons focalisés de haute intensité sur la fonction érectile

The Effects of Focal Therapy for Prostate Cancer on Sexual Function: A Combined Analysis of Three Prospective Trials

Yap, Tet ; Ahmed, Hashim U. ; Hindley, Richard G. ; Guillaumier, Stephanie ; McCartan, Neil ; Dickinson, Louise ; Emberton, Mark ; Minhas, Suks

Background : Tissue preservation by means of focal therapy offers some men with clinically significant prostate cancer an alternative to standard care that appears to confer favourable genito-urinary outcomes. The precise estimates of these outcomes have so far been based on small series. Objective : This analysis pools the sexual domain related patient reported outcomes from three prospective, registered studies that represent a range of inclusion criteria. Design, setting, and participants : [...]

Mené sur 35 patientes atteintes d'un carcinome canalaire in situ du sein traité par chirurgie conservatrice (âge médian : 57 ans ; durée médiane de suivi : 36 mois), cet essai évalue l'efficacité, du point de vue de la récidive, d'une radiothérapie per-opératoire ciblée

Targeted Intraoperative Radiotherapy for the Management of Ductal Carcinoma In Situ of the Breast

Rivera, Ronald ; Banks, Alexandra ; Casillas-Lopez, America ; Rashtian, Afshin ; Lewinsky, Bernie ; Sheth, Pulin ; Hovannesian-Larsen, Linda ; Brousseau, David ; Iyengar, Geeta ; Holmes, Dennis R.

Multiple long-term studies have demonstrated a propensity for breast cancer recurrences to develop near the site of the original breast cancer. Recognition of this local recurrence pattern laid the foundation for the development of accelerated partial breast irradiation (APBI) approaches designed to limit the radiation treatment field to the site of the malignancy. However, there is a paucity of data regarding the efficacy of APBI in general, and intraoperative radiotherapy (IORT), in [...]

Cet article passe en revue les études concernant le traitement chirurgical des métastases ganglionnaires ayant pour origine un carcinome médullaire de la thyroïde

Surgery for lymph node metastases of medullary thyroid carcinoma: A review

Jin, Linda X. ; Moley, Jeffrey F.

Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a neuroendocrine malignancy of the thyroid C cells that occurs in hereditary and sporadic clinical settings. Metastatic spread commonly occurs to cervical and mediastinal lymph nodes. MTC cells do not concentrate radioactive iodine and are not sensitive to hormonal manipulation, and therefore surgery is the most effective option for curative therapy, reduction in tumor burden, or effective palliation. In patients undergoing preventative surgery for [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt thérapeutique d'un inhibiteur de WEE1 pour les tumeurs n'exprimant pas le marqueur épigénétique H3K36me3

Inhibiting WEE1 Selectively Kills Histone H3K36me3-Deficient Cancers by dNTP Starvation

Pfister, Sophia X ; Markkanen, Enni ; Jiang, Yanyan ; Sarkar, Sovan ; Woodcock, Mick ; Orlando, Giulia ; Mavrommati, Ioanna ; Pai, Chen-Chun ; Zalmas, Lykourgos-Panagiotis ; Drobnitzky, Neele ; Dianov, Grigory L ; Verrill, Clare ; Macaulay, Valentine M ; Ying, Songmin ; La Thangue, Nicholas B ; D’Angiolella, Vincenzo ; Ryan, Anderson J ; Humphrey, Timothy C

Histone H3K36 trimethylation (H3K36me3) is frequently lost in multiple cancer types, identifying it as an important therapeutic target. Here we identify a synthetic lethal interaction in which H3K36me3-deficient cancers are acutely sensitive to WEE1 inhibition. We show that RRM2, a ribonucleotide reductase subunit, is the target of this synthetic lethal interaction. RRM2 is regulated by two pathways here: first, H3K36me3 facilitates RRM2 expression through transcription initiation factor [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur l'efficacité et la toxicité de traitements anticancéreux combinant des anticorps monoclonaux

The Use of Combinations of Monoclonal Antibodies in Clinical Oncology

Henricks, Linda M. ; Schellens, Jan H. M. ; Huitema, Alwin D. R. ; Beijnen, Jos H.

Treatment with monoclonal antibodies is becoming increasingly important in clinical oncology. These antibodies specifically inhibit signaling pathways in tumor growth and/or induce immunological responses against tumor cells. By combining monoclonal antibodies several pathways may be targeted simultaneously, potentially leading to additive or synergistic effects. Theoretically, antibodies are very suitable for use in combination therapy, because of limited overlapping toxicity and lack of [...]

Cette étude évalue l'intérêt d'une collection de modèles murins à base de xénogreffes dérivées de cellules tumorales de patients pour mener des essais précliniques sur de nouveaux traitements

High-throughput screening using patient-derived tumor xenografts to predict clinical trial drug response

Gao, Hui ; Korn, Joshua M. ; Ferretti, Stephane ; Monahan, John E. ; Wang, Youzhen ; Singh, Mallika ; Zhang, Chao ; Schnell, Christian ; Yang, Guizhi ; Zhang, Yun ; Balbin, O. Alejandro ; Barbe, Stephanie ; Cai, Hongbo ; Casey, Fergal ; Chatterjee, Susmita ; Chiang, Derek Y. ; Chuai, Shannon ; Cogan, Shawn M. ; Collins, Scott D. ; Dammassa, Ernesta ; Ebel, Nicolas ; Embry, Millicent ; Green, John ; Kauffmann, Audrey ; Kowal, Colleen ; Leary, Rebecca J. ; Lehar, Joseph ; Liang, Ying ; Loo, Alice ; Lorenzana, Edward ; Robert McDonald Iii, E. ; McLaughlin, Margaret E. ; Merkin, Jason ; Meyer, Ronald ; Naylor, Tara L. ; Patawaran, Montesa ; Reddy, Anupama ; Roelli, Claudia ; Ruddy, David A. ; Salangsang, Fernando ; Santacroce, Francesca ; Singh, Angad P. ; Tang, Yan ; Tinetto, Walter ; Tobler, Sonja ; Velazquez, Roberto ; Venkatesan, Kavitha ; Von Arx, Fabian ; Wang, Hui Qin ; Wang, Zongyao ; Wiesmann, Marion ; Wyss, Daniel ; Xu, Fiona ; Bitter, Hans ; Atadja, Peter ; Lees, Emma ; Hofmann, Francesco ; Li, En ; Keen, Nicholas ; Cozens, Robert ; Jensen, Michael Rugaard ; Pryer, Nancy K. ; Williams, Juliet A. ; Sellers, William R.

Profiling candidate therapeutics with limited cancer models during preclinical development hinders predictions of clinical efficacy and identifying factors that underlie heterogeneous patient responses for patient-selection strategies. We established ~1,000 patient-derived tumor xenograft models (PDXs) with a diverse set of driver mutations. With these PDXs, we performed in vivo compound screens using a 1 × 1 × 1 experimental design (PDX clinical trial or PCT) to assess the population responses [...]

Cet article passe en revue les travaux récents ayant mis en oeuvre des principes évolutionnistes pour développer de nouveaux traitements anticancéreux

Application of Evolutionary Principles to Cancer Therapy

Enriquez-Navas, Pedro M. ; Wojtkowiak, Jonathan W. ; Gatenby, Robert A.

The dynamic cancer ecosystem, with its rich temporal and spatial diversity in environmental conditions and heritable cell phenotypes, is remarkably robust to therapeutic perturbations. Even when response to therapy is clinically complete, adaptive tumor strategies almost inevitably emerge and the tumor returns. Although evolution of resistance remains the proximate cause of death in most cancer patients, a recent analysis found that evolutionary terms were included in less than 1% of articles [...]

Menée à l'aide de modèles murins de neuroblastome induit par une amplification de MYC, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt thérapeutique de combiner un inhibiteur de FACT avec une chimiothérapie de référence

Therapeutic targeting of the MYC signal by inhibition of histone chaperone FACT in neuroblastoma

Carter, Daniel R. ; Murray, Jayne ; Cheung, Belamy B. ; Gamble, Laura ; Koach, Jessica ; Tsang, Joanna ; Sutton, Selina ; Kalla, Heyam ; Syed, Sarah ; Gifford, Andrew J. ; Issaeva, Natalia ; Biktasova, Asel ; Atmadibrata, Bernard ; Sun, Yuting ; Sokolowski, Nicolas ; Ling, Dora ; Kim, Patrick Y. ; Webber, Hannah ; Clark, Ashleigh ; Ruhle, Michelle ; Liu, Bing ; Oberthuer, Andre ; Fischer, Matthias ; Byrne, Jennifer ; Saletta, Federica ; Thwe, Le Myo ; Purmal, Andrei ; Haderski, Gary ; Burkhart, Catherine ; Speleman, Frank ; De Preter, Katleen ; Beckers, Anneleen ; Ziegler, David S. ; Liu, Tao ; Gurova, Katerina V. ; Gudkov, Andrei V. ; Norris, Murray D. ; Haber, Michelle ; Marshall, Glenn M.

Neuroblastoma is a common pediatric cancer of the nervous system. It is often difficult to treat, and tumors with amplifications of the MYC oncogene are particularly aggressive. Carter et al. have identified a histone chaperone called FACT as a mediator of MYC signaling in neuroblastoma and demonstrated its role in a feedback loop that allows tumor cells to maintain a high expression of both MYC and FACT. The authors then used curaxins, which are drugs that inhibit FACT, to break the vicious [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le développement d'immunothérapies pour le traitement de patients atteints d'un cancer du système lymphatique

Novel immunotherapies in lymphoid malignancies

Batlevi, Connie Lee ; Matsuki, Eri ; Brentjens, Renier J. ; Younes, Anas

The success of the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in the treatment of lymphoid malignancies provided proof-of-principle for exploiting the immune system therapeutically. Since the FDA approval of rituximab in 1997, several novel strategies that harness the ability of T cells to target cancer cells have emerged. Reflecting on the promising clinical efficacy of these novel immunotherapy approaches, the FDA has recently granted 'breakthrough' designation to three novel treatments with [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude suggère l'intérêt de stratégies visant à augmenter l'expression de la sous-unité alpha du récepteur IL-2R sur les lymphocytes réagissant aux tumeurs pour améliorer l'efficacité de traitements à base d'interleukine-2

IL-2Rα mediates temporal regulation of IL-2 signaling and enhances immunotherapy

Su, Ee W. ; Moore, Caitlin J. ; Suriano, Samantha ; Johnson, Christopher Bryce ; Songalia, Neizel ; Patterson, Alicia ; Neitzke, Daniel J. ; Andrijauskaite, Kristina ; Garrett-Mayer, Elizabeth ; Mehrotra, Shikhar ; Paulos, Chrystal M. ; Doedens, Andrew L. ; Goldrath, Ananda W. ; Li, Zihai ; Cole, David J. ; Rubinstein, Mark P.

Interleukin-2 (IL-2) is a growth factor used in the clinic to boost immune cell responses to cancer. The related cytokine IL-15 also expands conventional T cells but, unlike IL-2, does not expand regulatory T cells. Now, Su et al. demonstrate that although IL-15 may be effective in lymphopenic patients, IL-2 therapy may be needed in patients who retain immune cells, where T cells compete for available cytokine. The authors show that IL-2 but not IL-15 can sustain signaling after cytokine [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le développement de thérapies ciblant la signalisation des gènes RAS mutés, en particulier via la cascade de gènes ERK/MAPK

Targeting RAS-mutant Cancers: Is ERK the Key?

Ryan, Meagan B. ; Der, Channing J. ; Wang-Gillam, Andrea ; Cox, Adrienne D.

The three RAS genes comprise the most frequently mutated oncogene family in cancer. With significant and compelling evidence that continued function of mutant RAS is required for tumor maintenance, it is widely accepted that effective anti-RAS therapy will have a significant impact on cancer growth and patient survival. However, despite more than three decades of intense research and pharmaceutical industry efforts, a clinically effective anti-RAS drug has yet to be developed. With the recent [...]

Menée dans le cadre d'un essai de phase II évaluant le bévacizumab en combinaison avec une chimiothérapie dans le traitement néoadjuvant de patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en élaguant et normalisant le réseau microvasculaire tumoral, le bévacizumab favorise la réponse à la chimiothérapie

Role of vascular density and normalization in response to neoadjuvant bevacizumab and chemotherapy in breast cancer patients

Tolaney, Sara M. ; Boucher, Yves ; Duda, Dan G. ; Martin, John D. ; Seano, Giorgio ; Ancukiewicz, Marek ; Barry, William T. ; Goel, Shom ; Lahdenrata, Johanna ; Isakoff, Steven J. ; Yeh, Eren D. ; Jain, Saloni R. ; Golshan, Mehra ; Brock, Jane ; Snuderl, Matija ; Winer, Eric P. ; Krop, Ian E. ; Jain, Rakesh K.

Preoperative bevacizumab and chemotherapy may benefit a subset of breast cancer (BC) patients. To explore potential mechanisms of this benefit, we conducted a phase II study of neoadjuvant bevacizumab (single dose) followed by combined bevacizumab and adriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel chemotherapy in HER2-negative BC. The regimen was well-tolerated and showed a higher rate of pathologic complete response (pCR) in triple-negative (TN)BC (11/21 patients or 52%, [95% confidence interval (CI): [...]

Mené sur 400 patients atteints d'une tumeur stromale gastrointestinale à haut risque, cet essai randomisé international compare l'efficacité, du point de vue de la survie sans récidive, et la toxicité de deux durées d'administration de l'imatinib, 1 an et 3 ans (durée médiane de suivi : 90 mois)

Adjuvant Imatinib for High-Risk GI Stromal Tumor: Analysis of a Randomized Trial

Joensuu, Heikki ; Eriksson, Mikael ; Sundby Hall, Kirsten ; Reichardt, Annette ; Hartmann, Jörg T. ; Pink, Daniel ; Ramadori, Giuliano ; Hohenberger, Peter ; Al-Batran, Salah-Eddin ; Schlemmer, Marcus ; Bauer, Sebastian ; Wardelmann, Eva ; Nilsson, Bengt ; Sihto, Harri ; Bono, Petri ; Kallio, Raija ; Junnila, Jouni ; Alvegård, Thor ; Reichardt, Peter

Purpose : Three years of adjuvant imatinib therapy are recommended for patients with GI stromal tumor (GIST) with high-risk features, according to survival findings in the Scandinavian Sarcoma Group XVIII/AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) trial. To investigate whether the survival benefits have persisted, we performed the second planned analysis of the trial. Patients and Methods : Eligible patients had macroscopically completely excised, KIT-positive GIST with a high risk of [...]

Mené sur 33 patients pédiatriques atteints d'une tumeur solide de stade avancé (dont 12 mélanomes et 17 sarcomes), cet essai de phase I évalue l'activité antitumorale et la toxicité de l'ipilimumab

Phase 1 Clinical Trial of Ipilimumab In Pediatric Patients With Advanced Solid Tumors

Merchant, Melinda ; Wright, Matthew ; Baird, Kristin ; Wexler, Lenny ; Rodriguez-Galindo, Carlos ; Bernstein, Donna ; Delbrook, Cynthia ; Lodish, Maya ; Bishop, Rachel ; Wolchok, Jedd D ; Streicher, Howard ; Mackall, Crystal L

Purpose: Ipilimumab is a first-in-class immune checkpoint inhibitor approved for treatment of metastatic melanoma but not studied in children until this phase 1 protocol. Experimental Design: This study examined safety, pharmacokinetics, and immunogenicity, and immune correlates of ipilimumab administered to subjects ≤21 years old with recurrent or progressive solid tumors. Dose escalation cohorts received 1, 3, 5, or 10mg/m2 intravenously every 3 weeks in a 3 + 3 design. Response was assessed [...]

Mené sur 45 patients atteints d'une tumeur solide de stade avancé, cet essai de phase I évalue la dose maximale tolérée d'un traitement combinant afatinib et nintedanib, administré de façon continue ou intermittente

Phase I study of afatinib combined with nintedanib in patients with advanced solid tumours

Bahleda, Rastislav ; Hollebecque, Antoine ; Varga, Andrea ; Gazzah, Anas ; Massard, Christophe ; Deutsch, Eric ; Amellal, Nadia ; Farace, Françoise ; Ould-Kaci, Mahmoud ; Roux, Flavien ; Marzin, Kristell ; Soria, Jean-Charles

Background: This Phase I study evaluated continuous- and intermittent-dosing (every other week) of afatinib plus nintedanib in patients with advanced solid tumours. Methods: In the dose-escalation phase (n=45), maximum tolerated doses (MTDs) were determined for continuous/intermittent afatinib 10, 20, 30 or 40 mg once daily plus continuous nintedanib 150 or 200 mg twice daily. Secondary objectives included safety and efficacy. Clinical activity of continuous afatinib plus nintedanib at the MTD [...]

Mené sur 114 patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë en première rémission complète (âge médian : 65 ans), cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans maladie à 2 ans, et la toxicité d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques avec conditionnement d'intensité réduite

Phase II Study of Allogeneic Transplantation for Older Patients With Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission Using a Reduced-Intensity Conditioning Regimen: Results From Cancer and Leukemia Group B 100103 (Alliance for Clinical Trials in Oncology)/Blood and Marrow Transplant Clinical Trial Network 0502

Devine, Steven M. ; Owzar, Kouros ; Blum, William ; Mulkey, Flora ; Stone, Richard M. ; Hsu, Jack W. ; Champlin, Richard E. ; Chen, Yi-Bin ; Vij, Ravi ; Slack, James ; Soiffer, Robert J. ; Larson, Richard A. ; Shea, Thomas C. ; Hars, Vera ; Sibley, Alexander B. ; Giralt, Sergio ; Carter, Shelly ; Horowitz, Mary M. ; Linker, Charles ; Alyea, Edwin P.

Purpose : Long-term survival rates for older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) are extremely low. Previous observational studies suggest that allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) may improve overall survival (OS) because of lower rates of relapse. We sought to prospectively determine the value of HSCT for older patients with AML in first complete remission. Patients and Methods : We conducted a prospective multicenter phase II study to assess the [...]

Mené sur 38 patients atteints d'un lymphome récidivant à cellules du manteau, cet essai multicentrique de phase II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse globale, et la toxicité d'un traitement de première ligne combinant lénalidomide et rituximab

Lenalidomide plus Rituximab as Initial Treatment for Mantle-Cell Lymphoma

Ruan, Jia ; Martin, Peter ; Shah, Bijal ; Schuster, Stephen J. ; Smith, Sonali M. ; Furman, Richard R. ; Christos, Paul ; Rodriguez, Amelyn ; Svoboda, Jakub ; Lewis, Jessica ; Katz, Orel ; Coleman, Morton ; Leonard, John P.

BACKGROUND : Mantle-cell lymphoma is generally incurable. Initial treatment is not standardized but usually includes cytotoxic chemotherapy. Lenalidomide, an immunomodulatory compound, and rituximab, an anti-CD20 antibody, are active in patients with recurrent mantle-cell lymphoma. We evaluated lenalidomide plus rituximab as a first-line therapy. METHODS : We conducted a single-group, multicenter, phase 2 study with induction and maintenance phases. During the induction phase, lenalidomide was [...]

Mené sur 7 et 53 patients atteints d'un cancer métastatique du pancréas, cet essai de phase Ib/II évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'ajout de vismodegib à la gemcitabine

Randomized Phase Ib/II Study of Gemcitabine Plus Placebo or Vismodegib, a Hedgehog Pathway Inhibitor, in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer

Catenacci, Daniel V.T. ; Junttila, Melissa R. ; Karrison, Theodore ; Bahary, Nathan ; Horiba, Margit N. ; Nattam, Sreenivasa R. ; Marsh, Robert ; Wallace, James ; Kozloff, Mark ; Rajdev, Lakshmi ; Cohen, Deirdre ; Wade, James ; Sleckman, Bethany ; Lenz, Heinz-Josef ; Stiff, Patrick ; Kumar, Pankaj ; Xu, Peng ; Henderson, Les ; Takebe, Naoko ; Salgia, Ravi ; Wang, Xi ; Stadler, Walter M. ; de Sauvage, Frederic J. ; Kindler, Hedy L.

Purpose : Sonic hedgehog (SHH), an activating ligand of smoothened (SMO), is overexpressed in > 70% of pancreatic cancers (PCs). We investigated the impact of vismodegib, an SHH antagonist, plus gemcitabine (GV) or gemcitabine plus placebo (GP) in a multicenter phase Ib/randomized phase II trial and preclinical PC models. Patients and Methods : Patients with PC not amenable to curative therapy who had received no prior therapy for metastatic disease and had Karnofsky performance score ≥ 80 were [...]

Menés sur 49 et 28 patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, ces deux essais de phase I et II évaluent l'activité antitumorale et la toxicité du galétérone, un agent permettant à la fois l’inhibition du CYP17, le blocage et la réduction de la concentration des récepteurs aux androgènes

Androgen Receptor Modulation Optimized for Response (ARMOR) Phase I and II Studies: Galeterone for the Treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer

Montgomery, Bruce ; Eisenberger, Mario A. ; Rettig, Matthew B. ; Chu, Franklin M ; Pili, Roberto ; Stephenson, Joe ; Vogelzang, Nicholas J ; Koletsky, Alan J ; Nordquist, Luke T ; Edenfield, William J ; Mamlouk, Khalid ; Ferrante, Karen J ; Taplin, Mary-Ellen

Purpose: Galeterone is a selective, multitargeted agent that inhibits CYP17, antagonizes the androgen receptor (AR), and reduces AR expression in prostate cancer cells by causing an increase in AR protein degradation. These open-label phase I and II studies (Androgen Receptor Modulation Optimized for Response-1 [ARMOR1] and ARMOR2 part 1) evaluated the efficacy and safety of galeterone in patients with treatment-naive nonmetastatic or metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) and [...]

Mené sur 2 246 patients atteints d'un cancer du côlon de stade II à III, cet essai (MOSAIC) évalue l'efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité d'un traitement adjuvant combinant oxaliplatine, fluorouracil et leucovorine (durée médiane de suivi : 9,5 ans), en fonction de la présence d'anomalies du système de réparation des mésappariements de l'ADN ou de mutations du gène BRAF

Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study

André, Thierry ; de Gramont, Armand ; Vernerey, Dewi ; Chibaudel, Benoist ; Bonnetain, Franck ; Tijeras-Raballand, Annemilaï ; Scriva, Aurelie ; Hickish, Tamas ; Tabernero, Josep ; Van Laethem, Jean Luc ; Banzi, Maria ; Maartense, Eduard ; Shmueli, Einat ; Carlsson, Goran U. ; Scheithauer, Werner ; Papamichael, Demetris ; Möehler, Marcus ; Landolfi, Stefania ; Demetter, Pieter ; Colote, Soudhir ; Tournigand, Christophe ; Louvet, Christophe ; Duval, Alex ; Fléjou, Jean-François ; de Gramont, Aimery

Purpose : The MOSAIC (Multicenter International Study of Oxaliplatin/Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer) study has demonstrated 3-year disease-free survival (DFS) and 6-year overall survival (OS) benefit of adjuvant oxaliplatin in stage II to III resected colon cancer. This update presents 10-year OS and OS and DFS by mismatch repair (MMR) status and BRAF mutation. Methods : Survival actualization after 10-year follow-up was performed in 2,246 patients with [...]

A partir de données issues de 19 essais de traitements adjuvants chez des patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude analyse la variabilité des effets en fonction de la durée d'observation après l'opération chirurgicale

Time-Varying Effects of Breast Cancer Adjuvant Systemic Therapy

Jatoi, Ismail ; Bandos, Hanna ; Jeong, Jong-Hyeon ; Anderson, William F. ; Romond, Edward H. ; Mamounas, Eleftherios P. ; Wolmark, Norman

Background: The benefits of breast cancer adjuvant systemic treatments are generally assumed to be proportional (or constant) over time, but limited data suggest that some treatment effects may vary with time. We therefore systematically assessed the proportional hazards assumption across all 19 breast cancer adjuvant systemic therapy trials in the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) database. Methods: The NSABP breast cancer trials were tested for the proportionality of [...]

Mené sur 305 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ de stade II ou III, cet essai randomisé de phase III évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse complète, et la toxicité de l'ajout de lapatinib à un traitement néoadjuvant combinant paclitaxel et trastuzumab

Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib

Carey, Lisa A. ; Berry, Donald A. ; Cirrincione, Constance T. ; Barry, William T. ; Pitcher, Brandelyn N. ; Harris, Lyndsay N. ; Ollila, David W. ; Krop, Ian E. ; Henry, Norah Lynn ; Weckstein, Douglas J. ; Anders, Carey K. ; Singh, Baljit ; Hoadley, Katherine A. ; Iglesia, Michael ; Cheang, Maggie Chon U. ; Perou, Charles M. ; Winer, Eric P. ; Hudis, Clifford A.

Purpose : Dual human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) targeting can increase pathologic complete response rates (pCRs) to neoadjuvant therapy and improve progression-free survival in metastatic disease. CALGB 40601 examined the impact of dual HER2 blockade consisting of trastuzumab and lapatinib added to paclitaxel, considering tumor and microenvironment molecular features. Patients and Methods : Patients with stage II to III HER2-positive breast cancer underwent tumor biopsy followed [...]

Mené sur 164 patients atteints d'un méningiome non résécable, cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité de la mifépristone, une hormone anti-progestative administrée par voie orale pendant deux ans

Double-Blind Phase III Randomized Trial of the Antiprogestin Agent Mifepristone in the Treatment of Unresectable Meningioma: SWOG S9005

Ji, Yongli ; Rankin, Cathryn ; Grunberg, Steven ; Sherrod, Andy E. ; Ahmadi, Jamshid ; Townsend, Jeannette J. ; Feun, Lynn G. ; Fredericks, Ruth K. ; Russell, Christy A. ; Kabbinavar, Fairooz F. ; Stelzer, Keith J. ; Schott, Anne ; Verschraegen, Claire

Purpose : Progesterone receptors are expressed in approximately 70% of meningiomas. Mifepristone is an oral antiprogestational agent reported to have modest activity in a phase II study. This multicenter, prospective, randomized, placebo-controlled phase III trial conducted by SWOG was planned to define the role of mifepristone in the treatment of unresectable meningioma. Patients and Methods : Eligible patients were randomly assigned to receive either mifepristone or placebo for 2 years unless [...]

Mené sur 246 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIA(N2) ou IIIB et ayant reçu une chimiothérapie d'induction par cisplatine-paclitaxel et une chimioradiothérapie concomitante à base de cisplatine et de vinorelbine (âge médian : 59 ans ; durée médiane de suivi : 78 mois), cet essai de phase III évalue, du point de vue des taux de survie sans progression et de survie globale à 5 ans, l'efficacité d'un traitement chirurgical par rapport à une chimiothérapie définitive en combinaison avec une radiothérapie de type boost

Phase III Study of Surgery Versus Definitive Concurrent Chemoradiotherapy Boost in Patients With Resectable Stage IIIA(N2) and Selected IIIB Non–Small-Cell Lung Cancer After Induction Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy (ESPATUE)

Eberhardt, Wilfried Ernst Erich ; Pöttgen, Christoph ; Gauler, Thomas Christoph ; Friedel, Godehard ; Veit, Stefanie ; Heinrich, Vanessa ; Welter, Stefan ; Budach, Wilfried ; Spengler, Werner ; Kimmich, Martin ; Fischer, Berthold ; Schmidberger, Heinz ; De Ruysscher, Dirk ; Belka, Claus ; Cordes, Sebastian ; Hepp, Rodrigo ; Lütke-Brintrup, Diana ; Lehmann, Nils ; Schuler, Martin ; Jöckel, Karl-Heinz ; Stamatis, Georgios ; Stuschke, Martin

Purpose : Concurrent chemoradiotherapy with or without surgery are options for stage IIIA(N2) non–small-cell lung cancer. Our previous phase II study had shown the efficacy of induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy and surgery in patients with IIIA(N2) disease and with selected IIIB disease. Here, we compared surgery with definitive chemoradiotherapy in resectable stage III disease after induction. Patients and Methods : Patients with pathologically proven IIIA(N2) and selected [...]

Menée sur 48 patients atteints d'un cancer de la prostate de stade localisé, cette étude montre qu'un traitement anti-androgénique peut sensibiliser les cellules tumorales aux rayonnements ionisants en altérant le processus de réparation de l'ADN double brin

Castration radiosensitizes prostate cancer tissue by impairing DNA double-strand break repair

Tarish, Firas L. ; Schultz, Niklas ; Tanoglidi, Anna ; Hamberg, Hans ; Letocha, Henry ; Karaszi, Katalin ; Hamdy, Freddie C. ; Granfors, Torvald ; Helleday, Thomas

Androgen deprivation therapy (castration) combined with radiotherapy improves the overall response to radiotherapy in patients with localized intermediate- and high-risk prostate cancer. In a new study, Tarish et al. biopsied prostate cancer patients at diagnosis and before and after castration and radiotherapy treatments to monitor the molecular events that might explain this improved response. They found that castration impaired DNA double-strand break repair specifically in prostate cancer [...]

Mené sur 688 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou à haut risque de récidive et traités par chirurgie (durée médiane de suivi : 35,3 mois), cet essai multicentrique de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans maladie, et la toxicité de l'ajout de lapatinib à une chimioradiothérapie suivie d'un traitement d'entretien par lapatinib seul

Postoperative Adjuvant Lapatinib and Concurrent Chemoradiotherapy Followed by Maintenance Lapatinib Monotherapy in High-Risk Patients With Resected Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study

Harrington, Kevin ; Temam, Stephane ; Mehanna, Hisham ; D'Cruz, Anil ; Jain, Minish ; D'Onofrio, Ida ; Manikhas, Georgy ; Horvath, Zsuzsanna ; Sun, Yan ; Dietzsch, Stefan ; Dubinsky, Pavol ; Holeckova, Petra ; El-Hariry, Iman ; Franklin, Natalie ; Biswas-Baldwin, Nigel ; Legenne, Philippe ; Wissel, Paul ; Netherway, Thelma ; Farrell, John ; Ellis, Catherine ; Wang-Silvanto, Jing ; Amonkar, Mayur ; Ahmed, Nazma ; Santillana, Sergio ; Bourhis, Jean

Purpose : This multicenter phase III study evaluated the efficacy and safety of lapatinib, an epidermal growth factor receptor/ErbB2 inhibitor, administered concomitantly with chemoradiotherapy and as maintenance monotherapy in patients with high-risk surgically treated squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Patients and Methods : Patients with resected stage II to IVA SCCHN, with a surgical margin ≤ 5 mm and/or extracapsular extension, were randomly assigned to chemoradiotherapy [...]