A partir d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux prélevés sur 17 152 patients atteints d'un cancer, cette étude analyse, en fonction du type tumoral, l'implication des mutations BRCA 1/2 dans le développement de la tumeur et sa sensibilité aux traitements

Tumour lineage shapes BRCA-mediated phenotypes

Jonsson, Philip ; Bandlamudi, Chaitanya ; Cheng, Michael L. ; Srinivasan, Preethi ; Chavan, Shweta S. ; Friedman, Noah D. ; Rosen, Ezra Y. ; Richards, Allison L. ; Bouvier, Nancy ; Selcuklu, S. Duygu ; Bielski, Craig M. ; Abida, Wassim ; Mandelker, Diana ; Birsoy, Ozge ; Zhang, Liying ; Zehir, Ahmet ; Donoghue, Mark T. A. ; Baselga, Jose ; Offit, Kenneth ; Scher, Howard I. ; O’Reilly, Eileen M. ; Stadler, Zsofia K. ; Schultz, Nikolaus ; Socci, Nicholas D. ; Viale, Agnes ; Ladanyi, Marc ; Robson, Mark E. ; Hyman, David M. ; Berger, Michael F. ; Solit, David B. ; Taylor, Barry S.

Mutations in BRCA1 and BRCA2 predispose individuals to certain cancers1–3, and disease-specific screening and preventative strategies have reduced cancer mortality in affected patients4,5. These classical tumour-suppressor genes have tumorigenic effects associated with somatic biallelic inactivation, although haploinsufficiency may also promote the formation and progression of tumours6,7. Moreover, BRCA1/2-mutant tumours are often deficient in the repair of double-stranded DNA breaks by [...]

Menée à l'aide de cellules de moelle osseuse prélevées sur des patients atteints d'une leucémie aiguë myéloïde et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une mutation du facteur de transcription CEPBA induit directement l'expression de CD73, une nucléotidase pouvant favoriser le développement tumoral et constituer une cible thérapeutique

Mutant CEBPA directly drives the expression of the targetable tumor-promoting factor CD73 in AML

Jakobsen, Janus S. ; Laursen, Linea G. ; Schuster, Mikkel B. ; Pundhir, Sachin ; Schoof, Erwin ; Ge, Ying ; d’Altri, Teresa ; Vitting-Seerup, Kristoffer ; Rapin, Nicolas ; Gentil, Coline ; Jendholm, Johan ; Theilgaard-Mönch, Kim ; Reckzeh, Kristian ; Bullinger, Lars ; Döhner, Konstanze ; Hokland, Peter ; Fitzgibbon, Jude ; Porse, Bo T.

The key myeloid transcription factor (TF), CEBPA, is frequently mutated in acute myeloid leukemia (AML), but the direct molecular effects of this leukemic driver mutation remain elusive. To investigate CEBPA mutant AML, we performed microscale, in vivo chromatin immunoprecipitation sequencing and identified a set of aberrantly activated enhancers, exclusively occupied by the leukemia-associated CEBPA-p30 isoform. Comparing gene expression changes in human CEBPA mutant AML and the corresponding [...]

Menée à l'aide d'un modèle tridimensionnel de cancer du sein, cette étude démontre que la rigidité de la matrice extracellulaire des cellules épithéliales favorise l'acquisition d'un phénotype tumorigène via la modification de la conformation de la chromatine

Matrix stiffness induces a tumorigenic phenotype in mammary epithelium through changes in chromatin accessibility

Stowers, Ryan S. ; Shcherbina, Anna ; Israeli, Johnny ; Gruber, Joshua J. ; Chang, Julie ; Nam, Sungmin ; Rabiee, Atefeh ; Teruel, Mary N. ; Snyder, Michael P. ; Kundaje, Anshul ; Chaudhuri, Ovijit

In breast cancer, the increased stiffness of the extracellular matrix is a key driver of malignancy. Yet little is known about the epigenomic changes that underlie the tumorigenic impact of extracellular matrix mechanics. Here, we show in a three-dimensional culture model of breast cancer that stiff extracellular matrix induces a tumorigenic phenotype through changes in chromatin state. We found that increased stiffness yielded cells with more wrinkled nuclei and with increased [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de tumeurs neuroendocrines de l'intestin grêle, cette étude met en évidence le rôle de la neuropiline-2, le récepteur de la sémaphorine 3F, dans la progression tumorale

Neuropilin-2 contributes to tumor progression in preclinical models of small intestinal neuroendocrine tumors

Bollard, Julien ; Patte, Céline ; Radkova, Kristina ; Massoma, Patrick ; Chardon, Laurence ; Valantin, Julie ; Gadot, Nicolas ; Goddard, Isabelle ; Vercherat, Cécile ; Hervieu, Valérie ; Gouysse, Géraldine ; Scoazec, Jean-Yves ; Walter, Thomas ; Roche, Colette

ABSTRACT The identification of novel regulators of tumor progression is a key challenge to gain knowledge on the biology of small intestinal neuroendocrine tumors (SI-NET). We recently identified the loss of the axon guidance protein semaphorin 3F as a pro-tumoral event in SI-NETs. Interestingly the expression of its receptor Neuropilin-2 (NRP-2) was still maintained. This study aimed at deciphering the potential role of NRP-2 as a contributor to SI-NET progression. The role of NRP-2 in SI-NET [...]

Menée à l'aide de tissus humains de carcinome hépatocellulaire et de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle de l'axe miR-194/PTBP1/CCND3 dans la régulation de la croissance tumorale

A miR-194/PTBP1/CCND3 axis regulates tumor growth in human hepatocellular carcinoma

Kang, Hoin ; Heo, Sungeun ; Shin, Jung Jae ; Ji, Eunbyul ; Tak, Hyosun ; Ahn, Sojin ; Lee, Kyung Jin ; Lee, Eun Kyung ; Kim, Wook

Polypyrimidine tract-binding protein 1 (PTBP1) is one of the most investigated multi-functional RNA-binding proteins (RBP), controlling almost all steps of mRNA metabolism and processing. It has been reported that PTBP1 is overexpressed in many different types of cancer and this high expression is associated with increased proliferation and poor prognoses. However, there are no reports on a putative role for PTBP1 in the molecular abnormalities and pathogenesis of hepatocellular carcinoma [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de poissons-zèbres et de modèles murins de cancer mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription POU1F1 favorise le développement de métastases via le recrutement et la polarisation des macrophages

POU1F1 transcription factor promotes breast cancer metastasis via recruitment and polarization of macrophages

Seoane, Samuel ; Martinez-Ordoñez, Anxo ; Eiro, Noemi ; Cabezas-Sainz, Pablo ; Garcia-Caballero, Lucia ; Gonzalez, Luis O. ; Macia, Manuel ; Sanchez, Laura ; Vizoso, Francisco ; Perez-Fernandez, Roman

Cancer progression requires cells surrounding tumors be re-educated and activated to support tumor growth. Oncogenic signals from malignant cells directly influence stromal composition and activation, but the factors mediating this communication are still not well understood. We have previously shown that the transcription factor POU class 1 homeobox 1 (POU1F1), also known as Pit-1, induces profound changes on neoplastic cell-autonomous processes favoring metastasis in human breast cancer. Here [...]

Cet article passe en revue les études sur les caractéristiques moléculaires et le microenvironnement immunitaire de différentes tumeurs solides de l'enfant, analyse les avantages et les inconvénients de différents modèles précliniques, identifie des cibles thérapeutiques et présente les défis à relever pour améliorer la stratification des patients et l'efficacité des traitements

Molecular characteristics and therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours

Jones, David T. W. ; Banito, Ana ; Grünewald, Thomas G. P. ; Haber, Michelle ; Jager, Natalie ; Kool, Marcel ; Milde, Till ; Molenaar, Jan J. ; Nabbi, Arash ; Pugh, Trevor J. ; Schleiermacher, Gudrun ; Smith, Malcolm A. ; Westermann, Frank ; Pfister, Stefan M.

The spectrum of tumours arising in childhood is fundamentally different from that seen in adults, and they are known to be divergent from adult malignancies in terms of cellular origins, epidemiology, genetic complexity, driver mutations and underlying mutational processes. Despite the immense knowledge generated through sequencing efforts and functional characterization of identified (epi-)genetic alterations over the past decade, the clinical implications of this knowledge have so far been [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins ou de moelle osseuse de patients atteints d'une néoplasie myéloproliférative avec mutation du gène de la calréticuline (CALR) et menée à l'aide d'une méthode de génotypage du transcriptome, cette étude démontre que les effets transcriptionnels des mutations somatiques du gène CARL dépendent de l'identité des cellules progénitrices CD34+

Somatic mutations and cell identity linked by Genotyping of Transcriptomes

Nam, Anna S. ; Kim, Kyu-Tae ; Chaligne, Ronan ; Izzo, Franco ; Ang, Chelston ; Taylor, Justin ; Myers, Robert M. ; Abu-Zeinah, Ghaith ; Brand, Ryan ; Omans, Nathaniel D. ; Alonso, Alicia ; Sheridan, Caroline ; Mariani, Marisa ; Dai, Xiaoguang ; Harrington, Eoghan ; Pastore, Alessandro ; Cubillos-Ruiz, Juan R. ; Tam, Wayne ; Hoffman, Ronald ; Rabadan, Raul ; Scandura, Joseph M. ; Abdel-Wahab, Omar ; Smibert, Peter ; Landau, Dan A.

Defining the transcriptomic identity of malignant cells is challenging in the absence of surface markers that distinguish cancer clones from one another, or from admixed non-neoplastic cells. To address this challenge, here we developed Genotyping of Transcriptomes (GoT), a method to integrate genotyping with high-throughput droplet-based single-cell RNA sequencing. We apply GoT to profile 38,290 CD34+ cells from patients with CALR-mutated myeloproliferative neoplasms to study how somatic [...]

Menée sur des clones de cellules initiatrices de gliome humain et sur des astrocytes issus de cortex cérébraux humains, cette étude démontre que la transition mésenchymateuse et l'augmentation de la résistance thérapeutique des cellules de glioblastome sont liées aux réponses inflammatoires des astrocytes normaux

Mesenchymal transition and increased therapy resistance of glioblastoma cells is related to astrocyte reactivity

Niklasson, Mia ; Bergström, Tobias ; Jarvius, Malin ; Sundström, Anders ; Nyberg, Frida ; Haglund, Caroline ; Larsson, Rolf ; Westermark, Bengt ; Segerman, Bo ; Segerman, Anna

Grade IV astrocytoma/glioblastoma multiforme (GBM) is essentially incurable, partly due to its heterogenous nature, demonstrated even within the glioma-initiating cell (GIC) population. Increased therapy resistance of GICs is coupled to transition into a mesenchymal (MES) cell state. The GBM MES molecular signature displays a pronounced inflammatory character and its expression vary within and between tumors. Herein, we investigate how MES transition of GBM cells relates to inflammatory [...]