A partir de données génomiques portant sur 7 665 tumeurs (30 types de cancer) et 198 gènes associés au cancer, cette étude met en oeuvre des méthodes mathématiques développées pour l'analyse de réseau et évalue le nombre moyen de gènes mutés par module statistique issu de cette analyse

Cancer-mutation network and the number and specificity of driver mutations

Iranzo, Jaime ; Martincorena, Inigo ; Koonin, Eugene V.

Cancer genomics yields a wealth of information on cancer-associated mutations in various cancer types, but current understanding of the number and tissue specificity of the driver mutations remains limited. We applied mathematical methods for network analysis to identify distinct modules linking tumors to driver mutations. About 27% of the tumors belong to such modules, whereas the rest form a diffuse component of the gene–tumor network. The cancers from the diffuse component show an onset [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 23 patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, et à partir d'une analyse de l'ADN librement circulant chez 86 patients atteints du même type de cancer, cette étude identifie la présence fréquente de réarrangements complexes dans le locus du gène du récepteur des androgènes

Structural Alterations Driving Castration-Resistant Prostate Cancer Revealed by Linked-Read Genome Sequencing

Viswanathan, Srinivas R. ; Ha, Gavin ; Hoff, Andreas M. ; Wala, Jeremiah A. ; Carrot-Zhang, Jian ; Whelan, Christopher W. ; Haradhvala, Nicholas J. ; Freeman, Samuel S. ; Reed, Sarah C. ; Rhoades, Justin ; Polak, Paz ; Cipicchio, Michelle ; Wankowicz, Stephanie A. ; Wong, Alicia ; Kamath, Tushar ; Zhang, Zhenwei ; Gydush, Gregory J. ; Rotem, Denisse ; Love, J. Christopher ; Getz, Gad ; Gabriel, Stacey ; Zhang, Cheng-Zhong ; Dehm, Scott M. ; Nelson, Peter S. ; Van Allen, Eliezer M. ; Choudhury, Atish D. ; Adalsteinsson, Viktor A. ; Beroukhim, Rameen ; Taplin, Mary-Ellen ; Meyerson, Matthew

Nearly all prostate cancer deaths are from metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), but there have been few whole-genome sequencing (WGS) studies of this disease state. We performed linked-read WGS on 23 mCRPC biopsy specimens and analyzed cell-free DNA sequencing data from 86 patients with mCRPC. In addition to frequent rearrangements affecting known prostate cancer genes, we observed complex rearrangements of the AR locus in most cases. Unexpectedly, these rearrangements [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 360 patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, cette étude montre que la perte d'expression du gène CDK12 caractérise un sous-type de la maladie, puis suggère que les patients concernés pourraient bénéficier d'une immunothérapie à base d'inhibiteurs de points de contrôle

Inactivation of CDK12 Delineates a Distinct Immunogenic Class of Advanced Prostate Cancer

Wu, Yi-Mi ; Cieslik, Marcin ; Lonigro, Robert J. ; Vats, Pankaj ; Reimers, Melissa A. ; Cao, Xuhong ; Ning, Yu ; Wang, Lisha ; Kunju, Lakshmi P. ; De Sarkar, Navonil ; Heath, Elisabeth I. ; Chou, Jonathan ; Feng, Felix Y. ; Nelson, Peter S. ; de Bono, Johann S. ; Zou, Weiping ; Montgomery, Bruce ; Alva, Ajjai ; Robinson, Dan R. ; Chinnaiyan, Arul M.

Using integrative genomic analysis of 360 metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) samples, we identified a novel subtype of prostate cancer typified by biallelic loss of CDK12 that is mutually exclusive with tumors driven by DNA repair deficiency, ETS fusions, and SPOP mutations. CDK12 loss is enriched in mCRPC relative to clinically localized disease and characterized by focal tandem duplications (FTDs) that lead to increased gene fusions and marked differential gene [...]

Menée à l'aide de modèles murins de leucémie aiguë lymphoblastique B liée à une surexpression de Crfl2 et présentant un gène JAK2 muté, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant que la protéine JAK2 est nécessaire à l'induction d'une leucémie mais pas à la prolifération rapide des cellules leucémiques

JAK2 is dispensable for maintenance of JAK2 mutant B-cell acute lymphoblastic leukemias

Kim, Sang-Kyu ; Knight, Deborah A. ; Jones, Lisa R. ; Vervoort, Stephin ; Ng, Ashley P. ; Seymour, John F. ; Bradner, James E. ; Waibel, Michaela ; Kats, Lev ; Johnstone, Ricky W.

Activating JAK2 point mutations are implicated in the pathogenesis of myeloid and lymphoid malignancies, including high-risk B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). In preclinical studies, treatment of JAK2 mutant leukemias with type I JAK2 inhibitors (e.g., Food and Drug Administration [FDA]-approved ruxolitinib) provided limited single-agent responses, possibly due to paradoxical JAK2Y1007/1008 hyperphosphorylation induced by these agents. To determine the importance of mutant JAK2 in [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer avancé de la prostate résistant à la castration, puis menée in vitro, cette étude identifie la présence d'une séquence amplificatrice, acquise de façon somatique, du gène du récepteur des androgènes

A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer

Takeda, David Y. ; Spisák, Sándor ; Seo, Ji-Heui ; Bell, Connor ; O’Connor, Edward ; Korthauer, Keegan ; Ribli, Dezso ; Csabai, Istvan ; Solymosi, Norbert ; Szallasi, Zoltan ; Stillman, David R. ; Cejas, Paloma ; Qiu, Xintao ; Long, Henry W. ; Tisza, Viktória ; Nuzzo, Pier Vitale ; Rohanizadegan, Mersedeh ; Pomerantz, Mark M. ; Hahn, William C. ; Freedman, Matthew L.

Increased androgen receptor (AR) activity drives therapeutic resistance in advanced prostate cancer. The most common resistance mechanism is amplification of this locus presumably targeting the AR gene. Here, we identify and characterize a somatically acquired AR enhancer located 650 kb centromeric to the AR. Systematic perturbation of this enhancer using genome editing decreased proliferation by suppressing AR levels. Insertion of an additional copy of this region sufficed to increase [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer colorectal, cette étude met en évidence des mécanismes de nature épigénétique inhibant la fonction de suppresseur de tumeurs exercée par la protéine LACTB

LACTB, a novel epigenetic silenced tumor suppressor, inhibits colorectal cancer progression by attenuating MDM2-mediated p53 ubiquitination and degradation

Zeng, Kaixuan ; Chen, Xiaoxiang ; Hu, Xiuxiu ; Liu, Xiangxiang ; Xu, Tao ; Sun, Huiling ; Pan, Yuqin ; He, Bangshun ; Wang, Shukui

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common aggressive malignancies. Like other solid tumors, inactivation of tumor suppressor genes and activation of oncogenes occur during CRC development and progression. Recently, a novel tumor suppressor, LACTB, was proposed to inhibit tumor progression, but the functional and clinical significance of this tumor suppressor in CRC remains unexplored. Herein, we found LACTB was significantly downregulated in CRC due to promoter methylation and histone [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer colorectal et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, dans les cellules épithéliales de l'intestin, le processus de mitophagie (élimination des mitochondries défectueuses) favorise l'immunité antitumorale en activant la production de lymphocytes T CD8+

Mitophagy in Intestinal Epithelial Cells Triggers Adaptive Immunity during Tumorigenesis

Ziegler, Paul K. ; Bollrath, Julia ; Pallangyo, Charles K. ; Matsutani, Takaji ; Canli, Ozge ; De Oliveira, Tiago ; Diamanti, Michaela A. ; Müller, Nina ; Gamrekelashvili, Jaba ; Putoczki, Tracy ; Horst, David ; Mankan, Arun K. ; Öner, Meryem G. ; Müller, Susanna ; Müller-Höcker, Josef ; Kirchner, Thomas ; Slotta-Huspenina, Julia ; Taketo, M. Mark ; Reinheckel, Thomas ; Dröse, Stefan ; Larner, Andrew C. ; Wels, Winfried S. ; Ernst, Matthias ; Greten, Tim F. ; Arkan, Melek C. ; Korn, Thomas ; Wirth, Dagmar ; Greten, Florian R.

In colorectal cancer patients, a high density of cytotoxic CD8+ T cells in tumors is associated with better prognosis. Using a Stat3 loss-of-function approach in two wnt/?-catenin-dependent autochthonous models of sporadic intestinal tumorigenesis, we unravel a complex intracellular process in intestinal epithelial cells (IECs) that controls the induction of a CD8+ T cell based adaptive immune response. Elevated mitophagy in IECs causes iron(II)-accumulation in epithelial lysosomes, in turn, [...]

Menée in vitro, puis in vivo sur des poissons-zèbres transgéniques, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des lipides dérivés des adipocytes sont transférés aux cellules de mélanome et, ainsi, favorisent la progression de la maladie

Adipocyte-derived lipids mediate melanoma progression via FATP proteins

Zhang, Maomao ; Di Martino, Julie S. ; Bowman, Robert L. ; Campbell, Nathaniel R. ; Baksh, Sanjeethan C. ; Simon-Vermot, Theresa ; Kim, Isabella S. ; Haldeman, Pearce ; Mondal, Chandrani ; Yong-Gonzalez, Vladimir ; Abu-Akeel, Mohsen ; Merghoub, Taha ; Jones, Drew R. ; Zhu, Xiphias Ge ; Arora, Arshi ; Ariyan, Charlotte E. ; Birsoy, Kivanc ; Wolchok, Jedd D. ; Panageas, Katherine S. ; Hollmann, Travis J. ; Bravo-Cordero, Jose Javier ; White, Richard M.

Advanced, metastatic melanomas frequently grow in subcutaneous tissues and portend a poor prognosis. Though subcutaneous tissues are largely composed of adipocytes, the mechanisms by which adipocytes influence melanoma are poorly understood. Using in vitro and in vivo models, we find that adipocytes increase proliferation and invasion of adjacent melanoma cells. Additionally, adipocytes directly transfer lipids to melanoma cells, which alters tumor cell metabolism. Adipocyte-derived lipids are [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de modèles murins de cancer métastatique du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, dans les cellules cancéreuses disséminées, la réponse à un stress du réticulum endoplasmique leur permet d'échapper à la surveillance du système immunitaire et, ainsi, d'établir des métastases latentes

Unresolved endoplasmic reticulum stress engenders immune-resistant, latent pancreatic cancer metastases

Pommier, Arnaud ; Anaparthy, Naishitha ; Memos, Nicoletta ; Kelley, Z. Larkin ; Gouronnec, Alizée ; Yan, Ran ; Auffray, Cédric ; Albrengues, Jean ; Egeblad, Mikala ; Iacobuzio-Donahue, Christine A. ; Lyons, Scott K. ; Fearon, Douglas T.

Most patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) develop liver metastases after surgical removal of their primary tumor. These metastases are thought to potentially arise from quiescent disseminated cancer cells, likely present at the time of surgery, which evade elimination by the immune system. Pommier et al. explored how these quiescent cells survive by analyzing mouse models and tissue samples from patients with PDA. They found that disseminated cancer cells do not express a cell [...]

Menée in vitro sur des modèles de cancer du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine G1P3 (IFI6), localisée sur la membrane intérieure des mitochondries, favorise le processus métastatique

G1P3 (IFI6), a mitochondrial localised antiapoptotic protein, promotes metastatic potential of breast cancer cells through mtROS

Cheriyath, Venugopalan ; Kaur, Jaspreet ; Davenport, Anne ; Khalel, Ashjan ; Chowdhury, Nobel ; Gaddipati, Lalitha

Background : Redox deregulations are ubiquitous in cancer cells. However, the role of mitochondrial redox deregulation in metastasis remains unclear. In breast cancer, upregulation of mitochondrial antiapoptotic protein G1P3 (IFI6) was associated with poor distance metastasis-free survival (DMFS). Therefore, we tested the hypothesis that G1P3-induced mitochondrial redox deregulation confers metastatic potentials in breast cancer cells. Methods : Cell migration and invasion assays; confocal and [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du sein, ainsi qu'à l'aide d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du sein en Chine, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une protéine interagissant avec le récepteur p62 (Flil) favorise la progression tumorale

Flightless-I blocks p62-mediated recognition of LC3 to impede selective autophagy and promote breast cancer progression

He, Jian-ping ; Hou, Pei-pei ; Chen, Qi-tao ; Wang, Wei-Jia ; Sun, Xiao-yu ; Yang, Peng-bo ; Li, Ying-ping ; Yao, Lu-ming ; Li, Xiaotong ; Jiang, Xin-dong ; Chien, Kun-Yi ; Zhang, Zhi-ming ; Wu, Qiu-wan ; Cowin, Allison J. ; Wu, Qiao ; Chen, Hang-zi

p62 is a receptor that facilitates selective autophagy by interacting simultaneously with cargoes and LC3 protein on the autophagosome to maintain cellular homeostasis. However, the regulatory mechanism(s) behind this process and its association with breast cancer remain to be elucidated. Here we report that Flightless-I (FliI), a novel p62-interacting protein, promotes breast cancer progression by impeding selective autophagy. FliI was highly expressed in clinical breast cancer samples, and [...]