Menée in vitro et in vivo sur des modèles de divers types de cancer, cette étude identifie un ensemble de gènes affectés par des altérations somatiques du nombre de copies favorisant spécifiquement la prolifération des cellules cancéreuses dans un tissu biologique

Profound Tissue Specificity in Proliferation Control Underlies Cancer Drivers and Aneuploidy Patterns

Sack, Laura Magill ; Davoli, Teresa ; Li, Mamie Z. ; Li, Yuyang ; Xu, Qikai ; Naxerova, Kamila ; Wooten, Eric C. ; Bernardi, Ronald J. ; Martin, Timothy D. ; Chen, Ting ; Leng, Yumei ; Liang, Anthony C. ; Scorsone, Kathleen A. ; Westbrook, Thomas F. ; Wong, Kwok-Kin ; Elledge, Stephen J.

Genomics has provided a detailed structural description of the cancer genome. Identifying oncogenic drivers that work primarily through dosage changes is a current challenge. Unrestrained proliferation is a critical hallmark of cancer. We constructed modular, barcoded libraries of human open reading frames (ORFs) and performed screens for proliferation regulators in multiple cell types. Approximately 10% of genes regulate proliferation, with most performing in an unexpectedly highly [...]

Menée à l'aide de modèles murins génétiquement modifiés pour introduire une mutation amplificatrice du gène Pik3ca dans l'épithélium de la prostate, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en lien avec une perte d'expression de Pten, la protéine issue de ce gène muté favorise la croissance d'une tumeur résistante à la castration

Identification of Pik3ca mutation as a genetic driver of prostate cancer that cooperates with Pten loss to accelerate progression and castration-resistant growth

Pearson, Helen B. ; Li, Jason ; Meniel, Valerie S. ; Fennell, Christina M. ; Waring, Paul ; Montgomery, Karen G. ; Rebello, Richard J. ; Macpherson, Arthi A. ; Koushyar, Sarah ; Furic, Luc ; Cullinane, Carleen ; Clarkson, Richard W. ; Smalley, Matthew J. ; Simpson, Kaylene J. ; Phesse, Toby J. ; Shepherd, Peter R. ; Humbert, Patrick O. ; Sansom, Owen J. ; Phillips, Wayne A.

Genetic alterations that potentiate PI3K signalling are frequent in prostate cancer, yet how different genetic drivers of the PI3K cascade contribute to prostate cancer is unclear. Here, we report PIK3CA mutation/amplification correlates with poor prostate cancer patient survival. To interrogate the requirement of different PI3K genetic drivers in prostate cancer, we employed a genetic approach to mutate Pik3ca in mouse prostate epithelium. We show Pik3caH1047R mutation causes p110α-dependent [...]

Menée à l'aide de modèles murins de carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la phosphatase LHPP exerce une fonction de suppresseur de tumeurs

The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor

Hindupur, Sravanth K. ; Colombi, Marco ; Fuhs, Stephen R. ; Matter, Matthias S. ; Guri, Yakir ; Adam, Kevin ; Cornu, Marion ; Piscuoglio, Salvatore ; Ng, Charlotte K. Y. ; Betz, Charles ; Liko, Dritan ; Quagliata, Luca ; Moes, Suzette ; Jenoe, Paul ; Terracciano, Luigi M. ; Heim, Markus H. ; Hunter, Tony ; Hall, Michael N.

Histidine phosphorylation, the so-called hidden phosphoproteome, is a poorly characterized post-translational modification of proteins1,2. Here we describe a role of histidine phosphorylation in tumorigenesis. Proteomic analysis of 12 tumours from an mTOR-driven hepatocellular carcinoma mouse model revealed that NME1 and NME2, the only known mammalian histidine kinases, were upregulated. Conversely, expression of the putative histidine phosphatase LHPP was downregulated specifically in the [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, lorsque le gène suppresseur de tumeurs TP53 est muté, la perte d'expression du gène RALBP1 (ou Rlip) confère une protection contre le développement spontané d'un cancer

Rlip depletion prevents spontaneous neoplasia in TP53 null mice

Awasthi, Sanjay ; Tompkins, Joshua ; Singhal, Jyotsana ; Riggs, Arthur D. ; Yadav, Sushma ; Wu, Xiwei ; Singh, Sharda ; Warden, Charles ; Liu, Zheng ; Wang, Jinhui ; Slavin, Thomas P. ; Weitzel, Jeffrey N. ; Yuan, Yate-Ching ; Awasthi, Meenakshi ; Srivastava, Satish K. ; Awasthi, Yogesh C. ; Singhal, Sharad S.

Mice that have homozygous deletion of the p53 tumor suppressor protein universally die of malignancy, generally before 6 months of age. We show that hemizygous deficiency of RALBP1 (RLIP76 or Rlip) confers a degree of protection from spontaneous malignancy that has never previously been observed. This discovery introduces a paradigm for p53 function, in which Rlip plays a central role as an effector that appears necessary for the cancer susceptibility of p53 null mice. Because p53 loss has a [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de leucémies et lymphomes à cellules B, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la voie des pentoses phospates, l'enzyme PP2A, identifiée comme suppresseur de tumeurs dans divers types de cancer, rend les cellules cancéreuses vulnérables à un agent oxydant

B-Cell-Specific Diversion of Glucose Carbon Utilization Reveals a Unique Vulnerability in B Cell Malignancies

Xiao, Gang ; Chan, Lai N. ; Klemm, Lars ; Braas, Daniel ; Chen, Zhengshan ; Geng, Huimin ; Zhang, Qiuyi Chen ; Aghajanirefah, Ali ; Cosgun, Kadriye Nehir ; Sadras, Teresa ; Lee, Jaewoong ; Mirzapoiazova, Tamara ; Salgia, Ravi ; Ernst, Thomas ; Hochhaus, Andreas ; Jumaa, Hassan ; Jiang, Xiaoyan ; Weinstock, David M. ; Graeber, Thomas G. ; Müschen, Markus

B cell activation during normal immune responses and oncogenic transformation impose increased metabolic demands on B cells and their ability to retain redox homeostasis. While the serine/threonine-protein phosphatase 2A (PP2A) was identified as a tumor suppressor in multiple types of cancer, our genetic studies revealed an essential role of PP2A in B cell tumors. Thereby, PP2A redirects glucose carbon utilization from glycolysis to the pentose phosphate pathway (PPP) to salvage oxidative [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un adénocarcinome du poumon, puis in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, formé à partir d'une région génomique présentant de fréquentes anomalies (3q26.2), l'ARN circulaire circPRPKCI favorise la croissance tumorale

The circular RNA circPRKCI promotes tumor growth in lung adenocarcinoma

Qiu, Mantang ; Xia, Wenjia ; Chen, Rui ; Wang, Siwei ; Xu, Youtao ; Ma, Zhifei ; Xu, Weizhang ; zhang, erbao ; Wang, Jie ; Fang, Tian ; Hu, Jingwen ; Dong, Gaochao ; Yin, Rong ; Wang, Jun ; Xu, Lin

Somatic copy-number variations (CNV) may drive cancer progression through both coding and noncoding transcripts. However, noncoding transcripts resulting from CNV are largely unknown, especially for circular RNAs. By integrating bioinformatics analyses of alerted circRNAs and focal CNV in lung adenocarcinoma (LAC), we identify a proto-oncogenic circular RNA (circPRKCI) from the 3q26.2 amplicon, one of the most frequent genomic aberrations in multiple cancers. circPRKCI was overexpressed in LAC [...]

Menée à l'aide d'une technique d'endomicroscopie confocale sur divers tissus biologiques humains, cette étude identifie une structure composée d'épaisses fibres de collagène en réseau, baptisée interstitium, susceptible notamment de favoriser le processus métastatique

Structure and Distribution of an Unrecognized Interstitium in Human Tissues

Benias, Petros C. ; Wells, Rebecca G. ; Sackey-Aboagye, Bridget ; Klavan, Heather ; Reidy, Jason ; Buonocore, Darren ; Miranda, Markus ; Kornacki, Susan ; Wayne, Michael ; Carr-Locke, David L. ; Theise, Neil D.

Confocal laser endomicroscopy (pCLE) provides real-time histologic imaging of human tissues at a depth of 60–70 μm during endoscopy. pCLE of the extrahepatic bile duct after fluorescein injection demonstrated a reticular pattern within fluorescein-filled sinuses that had no known anatomical correlate. Freezing biopsy tissue before fixation preserved the anatomy of this structure, demonstrating that it is part of the submucosa and a previously unappreciated fluid-filled interstitial space, [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du sein et du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en induisant une sous-expression du facteur 8 de régulation de l'interféron, les tumeurs inhibent le développement de cellules dendritiques et échappent à la surveillance du système immunitaire

Breast and pancreatic cancer interrupt IRF8-dependent dendritic cell development to overcome immune surveillance

Meyer, Melissa A. ; Baer, John M. ; Knolhoff, Brett L. ; Nywening, Timothy M. ; Panni, Roheena Z. ; Su, Xinming ; Weilbaecher, Katherine N. ; Hawkins, William G. ; Ma, Cynthia ; Fields, Ryan C. ; Linehan, David C. ; Challen, Grant A. ; Faccio, Roberta ; Aft, Rebecca L. ; DeNardo, David G.

Tumors employ multiple mechanisms to evade immune surveillance. One mechanism is tumor-induced myelopoiesis, whereby the expansion of immunosuppressive myeloid cells can impair tumor immunity. As myeloid cells and conventional dendritic cells (cDCs) are derived from the same progenitors, we postulated that myelopoiesis might impact cDC development. The cDC subset, cDC1, which includes human CD141+ DCs and mouse CD103+ DCs, supports anti-tumor immunity by stimulating CD8+ T-cell responses. Here, [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du sein triplement négatif, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le gène KIBRA exerce une fonction de suppresseur du processus métastatique

KIBRA (WWC1) Is a Metastasis Suppressor Gene Affected by Chromosome 5q Loss in Triple-Negative Breast Cancer

Knight, Jennifer F. ; Sung, Vanessa Y. C. ; Kuzmin, Elena ; Couzens, Amber L. ; de Verteuil, Danielle A. ; Ratcliffe, Colin D. H. ; Coelho, Paula P. ; Johnson, Radia M. ; Samavarchi-Tehrani, Payman ; Gruosso, Tina ; Smith, Harvey W. ; Lee, Wontae ; Saleh, Sadiq M. ; Zuo, Dongmei ; Zhao, Hong ; Guiot, Marie-Christine ; Davis, Ryan R. ; Gregg, Jeffrey P. ; Moraes, Christopher ; Gingras, Anne-Claude ; Park, Morag

Triple-negative breast cancers (TNBCs) display a complex spectrum of mutations and chromosomal aberrations. Chromosome 5q (5q) loss is detected in up to 70% of TNBCs, but little is known regarding the genetic drivers associated with this event. Here, we show somatic deletion of a region syntenic with human 5q33.2?35.3 in a mouse model of TNBC. Mechanistically, we identify KIBRA as a major factor contributing to the effects of 5q loss on tumor growth and metastatic progression. Re-expression of [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle des exosomes dans la modulation de la réponse immunitaire à une tumeur

The emerging roles of exosomes in the modulation of immune responses in cancer

Kurywchak, Paul ; Tavormina, Jena ; Kalluri, Raghu

Exosomes are promising tools for improving cancer care, but conversely may also contribute to tumor progression. Here, we highlight recently discovered roles of exosomes in modulating immune responses in cancer, with emphasis on exosomal surface proteins and on RNA and DNA content. We also discuss how exosomes could be exploited as biomarkers and delivery vehicles in cancer therapy.

Cet article passe en revue les travaux récents sur les techniques permettant d'identifier, à partir d'un séquençage de nouvelle génération, des mutations rares et sous-clonales

Enhancing the accuracy of next-generation sequencing for detecting rare and subclonal mutations

Salk, Jesse J. ; Schmitt, Michael W. ; Loeb, Lawrence A.

Mutations, the fuel of evolution, are first manifested as rare DNA changes within a population of cells. Although next-generation sequencing (NGS) technologies have revolutionized the study of genomic variation between species and individual organisms, most have limited ability to accurately detect and quantify rare variants among the different genome copies in heterogeneous mixtures of cells or molecules. We describe the technical challenges in characterizing subclonal variants using [...]

Cet article présente la plateforme "Cancer Genome Interpreter" visant à faciliter l'annotation des anomalies génomiques détectées dans les tumeurs

Cancer Genome Interpreter annotates the biological and clinical relevance of tumor alterations

Tamborero, David ; Rubio-Perez, Carlota ; Deu-Pons, Jordi ; Schroeder, Michael P. ; Vivancos, Ana ; Rovira, Ana ; Tusquets, Ignasi ; Albanell, Joan ; Rodon, Jordi ; Tabernero, Josep ; de Torres, Carmen ; Dienstmann, Rodrigo ; Gonzalez-Perez, Abel ; Lopez-Bigas, Nuria

While tumor genome sequencing has become widely available in clinical and research settings, the interpretation of tumor somatic variants remains an important bottleneck. Here we present the Cancer Genome Interpreter, a versatile platform that automates the interpretation of newly sequenced cancer genomes, annotating the potential of alterations detected in tumors to act as drivers and their possible effect on treatment response. The results are organized in different levels of evidence [...]

Menée à l'aide de modèles murins n'exprimant pas le gène NKX2-1 dans les tissus pulmonaires, puis menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, à l'intérieur des tumeurs du poumon, se développent des cellules cancéreuses dotées de caractéristiques spécifiques de cellules de l'estomac

Developmental History Provides a Roadmap for the Emergence of Tumor Plasticity

Tata, Purushothama Rao ; Chow, Ryan D. ; Saladi, Srinivas Vinod ; Tata, Aleksandra ; Konkimalla, Arvind ; Bara, Anne ; Montoro, Daniel ; Hariri, Lida P. ; Shih, Angela R. ; Mino-Kenudson, Mari ; Mou, Hongmei ; Kimura, Shioko ; Ellisen, Leif W. ; Rajagopal, Jayaraj

We show that the loss or gain of transcription factor programs that govern embryonic cell-fate specification is associated with a form of tumor plasticity characterized by the acquisition of alternative cell fates normally characteristic of adjacent organs. In human non-small cell lung cancers, downregulation of the lung lineage-specifying TF NKX2-1 is associated with tumors bearing features of various gut tissues. Loss of Nkx2-1 from murine alveolar, but not airway, epithelium results in [...]