A partir de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas" et menée in vitro, cette étude évalue l'intérêt d'un algorithme pour caractériser les conséquences fonctionnelles de mutations somatiques et, notamment, prédire la sensibilité de cellules cancéreuses à une thérapie ciblée

Functional characterization of somatic mutations in cancer using network-based inference of protein activity

Alvarez, Mariano J. ; Shen, Yao ; Giorgi, Federico M. ; Lachmann, Alexander ; Ding, B. Belinda ; Ye, B. Hilda ; Califano, Andrea

Identifying the multiple dysregulated oncoproteins that contribute to tumorigenesis in a given patient is crucial for developing personalized treatment plans. However, accurate inference of aberrant protein activity in biological samples is still challenging as genetic alterations are only partially predictive and direct measurements of protein activity are generally not feasible. To address this problem we introduce and experimentally validate a new algorithm, virtual inference of protein [...]

A partir de 95 échantillons plasmatiques prélevés sur 43 patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate, cette étude met en évidence un haut degré de plasticité du génome tumoral au cours de la progression de la maladie

Whole-genome plasma sequencing reveals focal amplifications as a driving force in metastatic prostate cancer

Ulz, Peter ; Belic, Jelena ; Graf, Ricarda ; Auer, Martina ; Lafer, Ingrid ; Fischereder, Katja ; Webersinke, Gerald ; Pummer, Karl ; Augustin, Herbert ; Pichler, Martin ; Hoefler, Gerald ; Bauernhofer, Thomas ; Geigl, Jochen B. ; Heitzer, Ellen ; Speicher, Michael R.

Genomic alterations in metastatic prostate cancer remain incompletely characterized. Here we analyse 493 prostate cancer cases from the TCGA database and perform whole-genome plasma sequencing on 95 plasma samples derived from 43 patients with metastatic prostate cancer. From these samples, we identify established driver aberrations in a cancer-related gene in nearly all cases (97.7%), including driver gene fusions (TMPRSS2:ERG), driver focal deletions (PTEN, RYBP and SHQ1) and driver [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de carcinome épidermoïde bronchique, cette étude met en évidence le rôle joué par deux récepteurs des oxystéroles dans le développement d'une tumeur

Ablation of Liver X receptors α and β leads to spontaneous peripheral squamous cell lung cancer in mice

Dai, Yu-bing ; Miao, Yi-fei ; Wu, Wan-fu ; Li, Yu ; D'Errico, Francesca ; Su, Wen ; Burns, Alan R. ; Huang, Bo ; Maneix, Laure ; Warner, Margaret ; Gustafsson, Jan-Åke

The etiology of peripheral squamous cell lung cancer (PSCCa) remains unknown. Here, we show that this condition spontaneously develops in mice in which the genes for two oxysterol receptors, Liver X Receptor (LXR) α (Nr1h3) and β (Nr1h2), are inactivated. By 1 y of age, most of these mice have to be euthanized because of severe dyspnea. Starting at 3 mo, the lungs of LXRα,βDko mice, but not of LXRα or LXRβ single knockout mice, progressively accumulate foam cells, so that by 1 y, the lungs are [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer colorectal et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un gène PI3KCA muté induit une dépendance à la glutamine des cellules cancéreuses

Oncogenic PIK3CA mutations reprogram glutamine metabolism in colorectal cancer

Hao, Yujun ; Samuels, Yardena ; Li, Qingling ; Krokowski, Dawid ; Guan, Bo-Jhih ; Wang, Chao ; Jin, Zhicheng ; Dong, Bohan ; Cao, Bo ; Feng, Xiujing ; Xiang, Min ; Xu, Claire ; Fink, Stephen ; Meropol, Neal J. ; Xu, Yan ; Conlon, Ronald A. ; Markowitz, Sanford ; Kinzler, Kenneth W. ; Velculescu, Victor E. ; Brunengraber, Henri ; Willis, Joseph E. ; Laframboise, Thomas ; Hatzoglou, Maria ; Zhang, Guo-Fang ; Vogelstein, Bert ; Wang, Zhenghe

Cancer cells often require glutamine for growth, thereby distinguishing them from most normal cells. Here we show that PIK3CA mutations reprogram glutamine metabolism by upregulating glutamate pyruvate transaminase 2 (GPT2) in colorectal cancer (CRC) cells, making them more dependent on glutamine. Compared with isogenic wild-type (WT) cells, PIK3CA mutant CRCs convert substantially more glutamine to [alpha]-ketoglutarate to replenish the tricarboxylic acid cycle and generate ATP. Mutant [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide d'un modèle murin de leucémie myéloïde aiguë MLL-AF9, cette étude identifie plusieurs gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse puis, à l'aide de données portant sur des patients, montre que l'expression de ces gènes est associée à un pronostic défavorable

MLL-AF9 Expression in Hematopoietic Stem Cells Drives a Highly Invasive AML Expressing EMT-Related Genes Linked to Poor Outcome

Stavropoulou, Vaia ; Kaspar, Susanne ; Brault, Laurent ; Sanders, Mathijs A ; Juge, Sabine ; Morettini, Stefano ; Tzankov, Alexandar ; Iacovino, Michelina ; Lau, I. Jun ; Milne, Thomas A ; Royo, Hélène ; Kyba, Michael ; Valk, Peter J M. ; Peters, Antoine H F. M. ; Schwaller, Juerg

To address the impact of cellular origin on acute myeloid leukemia (AML), we generated an inducible transgenic mouse model for MLL-AF9-driven leukemia. MLL-AF9 expression in long-term hematopoietic stem cells (LT-HSC) in vitro resulted in dispersed clonogenic growth and expression of genes involved in migration and invasion. In vivo, 20% LT-HSC-derived AML were particularly aggressive with extensive tissue infiltration, chemoresistance, and expressed genes related to epithelial-mesenchymal [...]

Menée sur deux patients atteints d'un mélanome de stade IV traité à l'aide d'un transfert adoptif de lymphocytes T, cette étude met en évidence la dynamique des interactions entre les cellules cancéreuses et les lymphocytes T

Neoantigen landscape dynamics during human melanoma–T cell interactions

Verdegaal, Els M. E. ; de Miranda, Noel F. C. C. ; Visser, Marten ; Harryvan, Tom ; van Buuren, Marit M. ; Andersen, Rikke S. ; Hadrup, Sine R. ; van der Minne, Caroline E. ; Schotte, Remko ; Spits, Hergen ; Haanen, John B. A. G. ; Kapiteijn, Ellen H. W. ; Schumacher, Ton N. ; van der Burg, Sjoerd H.

Recognition of neoantigens that are formed as a consequence of DNA damage is likely to form a major driving force behind the clinical activity of cancer immunotherapies such as T cell checkpoint blockade and adoptive T cell therapy. Therefore, strategies to selectively enhance T cell reactivity against genetically defined neoantigens are currently under development. In mouse models, T cell pressure can sculpt the antigenicity of tumours, resulting in the emergence of tumours that lack defined [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin génétiquement modifié de cancer du poumon à petites cellules, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le facteur de transcription Nfib favorise le processus métastatique

Nfib Promotes Metastasis through a Widespread Increase in Chromatin Accessibility

Denny, Sarah K ; Yang, Dian ; Chuang, Chen-Hua ; Brady, Jennifer J ; Lim, Jing Shan ; Grüner, Barbara M ; Chiou, Shin-Heng ; Schep, Alicia N ; Baral, Jessika ; Hamard, Cécile ; Antoine, Martine ; Wislez, Marie ; Kong, Christina S ; Connolly, Andrew J ; Park, Kwon-Sik ; Sage, Julien ; Greenleaf, William J ; Winslow, Monte M

Metastases are the main cause of cancer deaths, but the mechanisms underlying metastatic progression remain poorly understood. We isolated pure populations of cancer cells from primary tumors and metastases from a genetically engineered mouse model of human small cell lung cancer (SCLC) to investigate the mechanisms that drive the metastatic spread of this lethal cancer. Genome-wide characterization of chromatin accessibility revealed the opening of large numbers of distal regulatory elements [...]

A partir de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas" et de 98 échantillons de tumeurs primitives et métastatiques prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer métastatique de l'endomètre, cette étude montre notamment que les métastases se développent fréquemment à partir d'une population sous-clonale non détectée lors de la biopsie de la tumeur primitive

The genomic landscape and evolution of endometrial carcinoma progression and abdominopelvic metastasis

Gibson, William J. ; Hoivik, Erling A. ; Halle, Mari K. ; Taylor-Weiner, Amaro ; Cherniack, Andrew D. ; Berg, Anna ; Holst, Frederik ; Zack, Travis I. ; Werner, Henrica M. J. ; Staby, Kjersti M. ; Rosenberg, Mara ; Stefansson, Ingunn M. ; Kusonmano, Kanthida ; Chevalier, Aaron ; Mauland, Karen K. ; Trovik, Jone ; Krakstad, Camilla ; Giannakis, Marios ; Hodis, Eran ; Woie, Kathrine ; Bjorge, Line ; Vintermyr, Olav K. ; Wala, Jeremiah A. ; Lawrence, Michael S. ; Getz, Gad ; Carter, Scott L. ; Beroukhim, Rameen ; Salvesen, Helga B.

Recent studies have detailed the genomic landscape of primary endometrial cancers, but the evolution of these cancers into metastases has not been characterized. We performed whole-exome sequencing of 98 tumor biopsies including complex atypical hyperplasias, primary tumors and paired abdominopelvic metastases to survey the evolutionary landscape of endometrial cancer. We expanded and reanalyzed The Cancer Genome Atlas (TCGA) data, identifying new recurrent alterations in primary tumors, [...]

Cette étude présente un algorithme appelé PiCnIc ("Pipeline for Cancer Inference") visant à identifier l'évolution somatique sous-jacente d'un ensemble de tumeurs à partir de données de séquençage à haut débit

Algorithmic methods to infer the evolutionary trajectories in cancer progression

Caravagna, Giulio ; Graudenzi, Alex ; Ramazzotti, Daniele ; Sanz-Pamplona, Rebeca ; De Sano, Luca ; Mauri, Giancarlo ; Moreno, Víctor ; Antoniotti, Marco ; Mishra, Bud

The genomic evolution inherent to cancer relates directly to a renewed focus on the voluminous next-generation sequencing data and machine learning for the inference of explanatory models of how the (epi)genomic events are choreographed in cancer initiation and development. However, despite the increasing availability of multiple additional -omics data, this quest has been frustrated by various theoretical and technical hurdles, mostly stemming from the dramatic heterogeneity of the disease. In [...]