A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 59 patients atteints d'une tumeur stromale gastrointestinale présentant un déficit en succinate déhydrogénase, cette étude identifie la présence fréquente d'épimutations du gène SDHC

Recurrent epimutation of SDHC in gastrointestinal stromal tumors

Killian, J. Keith ; Miettinen, Markku ; Walker, Robert L. ; Wang, Yonghong ; Zhu, Yuelin Jack ; Waterfall, Joshua J. ; Noyes, Natalia ; Retnakumar, Parvathy ; Yang, Zhiming ; Smith, William I. ; Killian, M. Scott ; Lau, C. Christopher ; Pineda, Marbin ; Walling, Jennifer ; Stevenson, Holly ; Smith, Carly ; Wang, Zengfeng ; Lasota, Jerzy ; Kim, Su Young ; Boikos, Sosipatros A. ; Helman, Lee J. ; Meltzer, Paul S.

Succinate dehydrogenase (SDH) is a conserved effector of cellular metabolism and energy production, and loss of SDH function is a driver mechanism in several cancers. SDH-deficient gastrointestinal stromal tumors (dSDH GISTs) collectively manifest similar phenotypes, including hypermethylated epigenomic signatures, tendency to occur in pediatric patients, and lack of KIT/PDGFRA mutations. dSDH GISTs often harbor deleterious mutations in SDH subunit genes (SDHA, SDHB, SDHC, and SDHD, termed [...]

A partir de données issues notamment du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude montre qu'il suffit que trois gènes "conducteurs" soient mutés pour développer un adénocarcinome du poumon ou du côlon

Only three driver gene mutations are required for the development of lung and colorectal cancers

Tomasetti, Cristian ; Marchionni, Luigi ; Nowak, Martin A. ; Parmigiani, Giovanni ; Vogelstein, Bert

Cancer arises through the sequential accumulation of mutations in oncogenes and tumor suppressor genes. However, how many such mutations are required for a normal human cell to progress to an advanced cancer? The best estimates for this number have been provided by mathematical models based on the relation between age and incidence. For example, the classic studies of Nordling [Nordling CO (1953) Br J Cancer 7(1):68–72] and Armitage and Doll [Armitage P, Doll R (1954) Br J Cancer 8(1):1–12] [...]

A partir d'échantillons prélevés sur 194 patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë s'étant développée après une première leucémie ou après un traitement leucémogène (LMA secondaire) et sur 105 patients atteints d'une LMA sans antécécent identifié, cette étude identifie un ensemble de mutations de gènes en association avec une LMA secondaire

Acute myeloid leukemia ontogeny is defined by distinct somatic mutations

Lindsley, R. Coleman ; Mar, Brenton G. ; Mazzola, Emanuele ; Grauman, Peter V. ; Shareef, Sarah ; Allen, Steven L. ; Pigneux, Arnaud ; Wetzler, Meir ; Stuart, Robert K. ; Erba, Harry P. ; Damon, Lloyd E. ; Powell, Bayard L. ; Lindeman, Neal ; Steensma, David P. ; Wadleigh, Martha ; DeAngelo, Daniel J. ; Neuberg, Donna ; Stone, Richard M. ; Ebert, Benjamin L.

Acute myeloid leukemia (AML) can develop following an antecedent myeloid malignancy (secondary AML; s-AML), following leukemogenic therapy (therapy-related AML; t-AML), or without an identifiable prodrome or known exposure (de novo AML). The genetic basis of these distinct pathways of AML development has not been determined. We performed targeted mutational analysis of 194 patients with rigorously defined s-AML or t-AML and 105 unselected AML patients. The presence of a mutation in SRSF2, [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la perte d'expression du gène TAp73 active un processus d'angiogenèse favorisant la croissance tumorale

TAp73 suppresses tumor angiogenesis through repression of proangiogenic cytokines and HIF-1α activity

Stantic, Marina ; Sakil, Habib A. M. ; Zirath, Hanna ; Fang, Trixy ; Sanz, Gema ; Fernandez-Woodbridge, Alejandro ; Marin, Ana ; Susanto, Evelyn ; Mak, Tak W. ; Arsenian Henriksson, Marie ; Wilhelm, Margareta T.

The p53-family member TAp73 is known to function as a tumor suppressor and regulates genomic integrity, cellular proliferation, and apoptosis; however, its role in tumor angiogenesis is poorly understood. Here we demonstrate that TAp73 regulates tumor angiogenesis through repression of proangiogenic and proinflammatory cytokines. Importantly, loss of TAp73 results in highly vascularized tumors, as well as an increase in vessel permeability resulting from disruption of vascular [...]

Menée à l'aide d'une analyse bioinformatique, puis in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la signalisation Ras-MAPK, une enzyme de la famille Rho des petites protéines G apparentées à Ras (Rnd1) inhibe le développement d'une tumeur mammaire et la transition épithélio-mésenchymateuse

The Rho GTPase Rnd1 suppresses mammary tumorigenesis and EMT by restraining Ras-MAPK signalling

Okada, Tomoyo ; Sinha, Surajit ; Esposito, Ilaria ; Schiavon, Gaia ; López-Lago, Miguel A. ; Su, Wenjing ; Pratilas, Christine A. ; Abele, Cristina ; Hernandez, Jonathan M. ; Ohara, Masahiro ; Okada, Morihito ; Viale, Agnes ; Heguy, Adriana ; Socci, Nicholas D. ; Sapino, Anna ; Seshan, Venkatraman E. ; Long, Stephen ; Inghirami, Giorgio ; Rosen, Neal ; Giancotti, Filippo G.

We identified the Rho GTPase Rnd1 as a candidate metastasis suppressor in basal-like and triple-negative breast cancer through bioinformatics analysis. Depletion of Rnd1 disrupted epithelial adhesion and polarity, induced epithelial-to-mesenchymal transition, and cooperated with deregulated expression of c-Myc or loss of p53 to cause neoplastic conversion. Mechanistic studies revealed that Rnd1 suppresses Ras signalling by activating the GAP domain of Plexin B1, which inhibits Rap1. Rap1 [...]

A partir d'échantillons prélevés sur des patients atteints d'un glioblastome, cette étude évalue l'intérêt d'une méthode permettant d'isoler et de caractériser des populations clonales tumorigéniques et ayant développé une résistance thérapeutique

Single cell-derived clonal analysis of human glioblastoma links functional and genomic heterogeneity

Meyer, Mona ; Reimand, Jüri ; Lan, Xiaoyang ; Head, Renee ; Zhu, Xueming ; Kushida, Michelle ; Bayani, Jane ; Pressey, Jessica C. ; Lionel, Anath C. ; Clarke, Ian D. ; Cusimano, Michael ; Squire, Jeremy A. ; Scherer, Stephen W. ; Bernstein, Mark ; Woodin, Melanie A. ; Bader, Gary D. ; Dirks, Peter B.

Glioblastoma (GBM) is a cancer comprised of morphologically, genetically, and phenotypically diverse cells. However, an understanding of the functional significance of intratumoral heterogeneity is lacking. We devised a method to isolate and functionally profile tumorigenic clones from patient glioblastoma samples. Individual clones demonstrated unique proliferation and differentiation abilities. Importantly, naïve patient tumors included clones that were temozolomide resistant, indicating that [...]