A partir d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur 12 patients atteints de tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (en association avec une neurofibromatose de type I ou après une radiothérapie), cette étude met en évidence une fréquente inactivation du complexe PRC2, souvent en association avec des mutations somatiques des gènes CDKN2A et NF1

PRC2 is recurrently inactivated through EED or SUZ12 loss in malignant peripheral nerve sheath tumors

Lee, William ; Teckie, Sewit ; Wiesner, Thomas ; Ran, Leili ; Prieto Granada, Carlos N. ; Lin, Mingyan ; Zhu, Sinan ; Cao, Zhen ; Liang, Yupu ; Sboner, Andrea ; Tap, William D. ; Fletcher, Jonathan A. ; Huberman, Kety H. ; Qin, Li-Xuan ; Viale, Agnes ; Singer, Samuel ; Zheng, Deyou ; Berger, Michael F. ; Chen, Yu ; Antonescu, Cristina R. ; Chi, Ping

Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) represent a group of highly aggressive soft-tissue sarcomas that may occur sporadically, in association with neurofibromatosis type I (NF1 associated) or after radiotherapy. Using comprehensive genomic approaches, we identified loss-of-function somatic alterations of the Polycomb repressive complex 2 (PRC2) components (EED or SUZ12) in 92% of sporadic, 70% of NF1-associated and 90% of radiotherapy-associated MPNSTs. MPNSTs with PRC2 loss showed [...]

A partir de 22 échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un carcinosarcome gynécologique, cette étude identifie la présence fréquente de mutations dans des gènes impliqués dans le remodelage de la chromatine

Genomic analyses of gynaecologic carcinosarcomas reveal frequent mutations in chromatin remodelling genes

Jones, Sian ; Stransky, Nicolas ; McCord, Christine L. ; Cerami, Ethan ; Lagowski, James ; Kelly, Devon ; Angiuoli, Samuel V. ; Sausen, Mark ; Kann, Lisa ; Shukla, Manish ; Makar, Rosemary ; Wood, Laura D. ; Diaz Jr, Luis A. ; Lengauer, Christoph ; Velculescu, Victor E.

Malignant mixed Müllerian tumours, also known as carcinosarcomas, are rare tumours of gynaecological origin. Here we perform whole-exome analyses of 22 tumours using massively parallel sequencing to determine the mutational landscape of this tumour type. On average, we identify 43 mutations per tumour, excluding four cases with a mutator phenotype that harboured inactivating mutations in mismatch repair genes. In addition to mutations in TP53 and KRAS, we identify genetic alterations in [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur plusieurs cohortes de patients atteints d'un adénocarcinome polymorphe de bas grade des glandes salivaires, puis menée in vitro, cette étude identifie des mutations somatiques activant le gène PRKD1 et suggère que l'activation aberrante de ce gène est un facteur déterminant de la croissance de ces tumeurs

Hotspot activating PRKD1 somatic mutations in polymorphous low-grade adenocarcinomas of the salivary glands

Weinreb, Ilan ; Piscuoglio, Salvatore ; Martelotto, Luciano G. ; Waggott, Daryl ; Ng, Charlotte K. Y. ; Perez-Ordonez, Bayardo ; Harding, Nicholas J. ; Alfaro, Javier ; Chu, Kenneth C. ; Viale, Agnes ; Fusco, Nicola ; da Cruz Paula, Arnaud ; Marchio, Caterina ; Sakr, Rita A. ; Lim, Raymond ; Thompson, Lester D. R. ; Chiosea, Simion I. ; Seethala, Raja R. ; Skalova, Alena ; Stelow, Edward B. ; Fonseca, Isabel ; Assaad, Adel ; How, Christine ; Wang, Jianxin ; De Borja, Richard ; Chan-Seng-Yue, Michelle ; Howlett, Christopher J. ; Nichols, Anthony C. ; Wen, Y. Hannah ; Katabi, Nora ; Buchner, Nicholas ; Mullen, Laura ; Kislinger, Thomas ; Wouters, Bradly G. ; Liu, Fei-Fei ; Norton, Larry ; McPherson, John D. ; Rubin, Brian P. ; Clarke, Blaise A. ; Weigelt, Britta ; Boutros, Paul C. ; Reis-Filho, Jorge S.

Polymorphous low-grade adenocarcinoma (PLGA) is the second most frequent type of malignant tumor of the minor salivary glands. We identified PRKD1 hotspot mutations encoding p.Glu710Asp in 72.9% of PLGAs but not in other salivary gland tumors. Functional studies demonstrated that this kinase-activating alteration likely constitutes a driver of PLGA.

Menée à partir d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur 8 patients atteints d'un cancer du pancréas, ainsi que sur des lignées cellulaires, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant que la protéine HNF1A exerce une fonction de suppresseur de tumeurs dans le pancréas

Transcriptome analysis of pancreatic cancer reveals a tumor suppressor function for HNF1A

Hoskins, Jason W. ; Jia, Jinping ; Flandez, Marta ; Parikh, Hemang ; Xiao, Wenming ; Collins, Irene ; Emmanuel, Mickey A. ; Ibrahim, Abdisamad ; Powell, John ; Zhang, Lizhi ; Malets, Nuria ; Bamlet, William R. ; Peterson, Gloria M. ; Real, Francisco X. ; Amundadottir, Laufey T.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is driven by the accumulation of somatic mutations, epigenetic modifications and changes in the micro-environment. New approaches to investigating disruptions of gene expression networks promise to uncover key regulators and pathways in carcinogenesis. We performed mRNA-sequencing in pancreatic normal (n = 10) and tumor (n = 8) derived tissue samples, as well as in pancreatic cancer cell lines (n = 9), to determine differential gene expression (DE) [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de carcinomes du sein et du côlon-rectum, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la signalisation BRAF, la protéine TRAP1 favorise la prolifération des cellules tumorales

TRAP1 is involved in BRAF regulation and downstream attenuation of ERK phosphorylation and cell cycle progression: a novel target for BRAF-mutated colorectal tumors

Condelli, Valentina ; Piscazzi, Annamaria ; Sisinni, Lorenza ; Matassa, Danilo Swann ; Maddalena, Francesca ; Lettini, Giacomo ; Simeon, Vittorio ; Palladino, Giuseppe ; Amoroso, Maria Rosaria ; Trino, Stefania ; Esposito, Franca ; Landriscina, Matteo

Human BRAF-driven tumors are aggressive malignancies with poor clinical outcome and lack of sensitivity to therapies. TRAP1 is a HSP90 molecular chaperone deregulated in human tumors and responsible for specific features of cancer cells, i.e. protection from apoptosis, drug resistance, metabolic regulation and protein quality control/ubiquitination. The hypothesis that TRAP1 plays a regulatory function on the BRAF pathway, arising from the observation that BRAF levels are decreased upon TRAP1 [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur les mécanismes génétiques et épigénétiques associés à un gliome diffus de haut grade chez les patients pédiatriques

Unique genetic and epigenetic mechanisms driving paediatric diffuse high-grade glioma

Jones, Chris ; Baker, Suzanne J.

Diffuse high-grade gliomas (HGGs) of childhood are a devastating spectrum of disease with no effective cures. The two-year survival for paediatric HGG ranges from 30%, for tumours arising in the cerebral cortex, to less than 10% for diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs), which arise in the brainstem. Recent genome-wide studies provided abundant evidence that unique selective pressures drive HGG in children compared to adults, identifying novel oncogenic mutations connecting tumorigenesis [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la respiration mitochondriale et la production d'ATP, la protéine PGC-1alpha favorise le processus métastatique

PGC-1alpha mediates mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation in cancer cells to promote metastasis

LeBleu, Valerie S. ; O’Connell, Joyce T. ; Gonzalez Herrera, Karina N. ; Wikman, Harriet ; Pantel, Klaus ; Haigis, Marcia C ; de Carvalho, Fernanda Machado ; Damascena, Aline ; Domingos Chinen, Ludmilla Thome ; Rocha, Rafael M. ; Asara, John M. ; Kalluri, Raghu

Cancer cells can divert metabolites into anabolic pathways to support their rapid proliferation and to accumulate the cellular building blocks required for tumour growth. However, the specific bioenergetic profile of invasive and metastatic cancer cells is unknown. Here we report that migratory/invasive cancer cells specifically favour mitochondrial respiration and increased ATP production. Invasive cancer cells use the transcription coactivator peroxisome proliferator-activated receptor gamma, [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, lorsqu'elle n'est pas mutée, la protéine BRCA1 réprime la transition épithélio-mésenchymateuse et la dédifférenciation des cellules souches luminales pendant la tumorigenèse

BRCA1 suppresses epithelial-to-mesenchymal transition and stem cell dedifferentiation during mammary and tumor development

Bai, Feng ; Chan, Ho Lam ; Scott, Alexandria ; Smith, Matthew D ; Fan, Cheng ; Herschkowitz, Jason I ; Perou, Charles M. ; Livingstone, Alan S ; Robbins, David J. ; Capobianco, Anthony J. ; Pei, Xin-Hai

BRCA1 mutation carriers are predisposed to developing basal-like breast cancers with high metastasis and poor prognosis. Yet how BRCA1 suppresses formation of basal-like breast cancers is still obscure. Deletion of p18Ink4c (p18), an inhibitor of CDK4 and CDK6, functionally inactivates the RB pathway, stimulates mammary luminal stem cell proliferation, and leads to spontaneous luminal tumor development. Alternately, germline mutation of Brca1 shifts the fate of luminal cells to cause [...]

Menée sur 39 lignées cellulaires de cancer de l'ovaire, cette étude analyse leurs caractéristiques moléculaires en fonction des différents sous-types de la maladie

Ovarian Cancer Cell Line Panel (OCCP): Clinical Importance of In Vitro Morphological Subtypes

Beaufort, Corine M. ; Helmijr, Jean C. A. ; Piskorz, Anna M. ; Hoogstraat, Marlous ; Ruigrok-Ritstier, Kirsten ; Besselink, Nicolle ; Murtaza, Muhammed ; van Ijcken, Wilfred F. J. ; Heine, Anouk A. J. ; Smid, Marcel ; Koudijs, Marco J. ; Brenton, James D. ; Berns, Els M. J. J. ; Helleman, Jozien

Epithelial ovarian cancer is a highly heterogeneous disease and remains the most lethal gynaecological malignancy in the Western world. Therapeutic approaches need to account for inter-patient and intra-tumoural heterogeneity and detailed characterization of in vitro models representing the different histological and molecular ovarian cancer subtypes is critical to enable reliable preclinical testing. There are approximately 100 publicly available ovarian cancer cell lines but their cellular [...]