Menée sur 290 échantillons tumoraux prélevés sur 244 patients atteints d'un cancer (12 types différents), cette étude met en évidence de fréquentes rétrotranspositions somatiques liées à un petit nombre d'éléments L1 particulièrement actifs

Extensive transduction of nonrepetitive DNA mediated by L1 retrotransposition in cancer genomes

Tubio, Jose M. C. ; Li, Yilong ; Ju, Young Seok ; Martincorena, Inigo ; Cooke, Susanna L. ; Tojo, Marta ; Gundem, Gunes ; Pipinikas, Christodoulos P. ; Zamora, Jorge ; Raine, Keiran ; Menzies, Andrew ; Roman-Garcia, Pablo ; Fullam, Anthony ; Gerstung, Moritz ; Shlien, Adam ; Tarpey, Patrick S. ; Papaemmanuil, Elli ; Knappskog, Stian ; Van Loo, Peter ; Ramakrishna, Manasa ; Davies, Helen R. ; Marshall, John ; Wedge, David C. ; Teague, Jon W. ; Butler, Adam P. ; Nik-Zainal, Serena ; Alexandrov, Ludmil ; Behjati, Sam ; Yates, Lucy R. ; Bolli, Niccolo ; Mudie, Laura ; Hardy, Claire ; Martin, Sancha ; McLaren, Stuart ; O’Meara, Sarah ; Anderson, Elizabeth ; Maddison, Mark ; Gamble, Stephen ; ICGC Breast Cancer Group ; ICGC Bone Cancer Group ; ICGC Prostate Cancer Group ; Foster, Christopher ; Warren, Anne Y. ; Whitaker, Hayley ; Brewer, Daniel ; Eeles, Rosalind ; Cooper, Colin ; Neal, David ; Lynch, Andy G. ; Visakorpi, Tapio ; Isaacs, William B. ; van't Veer, Laura ; Caldas, Carlos ; Desmedt, Christine ; Sotiriou, Christos ; Aparicio, Sam ; Foekens, John A. ; Eyfjord, Jorunn Erla ; Lakhani, Sunil R. ; Thomas, Gilles ; Myklebost, Ola ; Span, Paul N. ; Børresen-Dale, Anne-Lise ; Richardson, Andrea L. ; van de Vijver, Marc ; Vincent-Salomon, Anne ; Van den Eynden, Gert G. ; Flanagan, Adrienne M. ; Futreal, P. Andrew ; Janes, Sam M. ; Bova, G. Steven ; Stratton, Michael R. ; McDermott, Ultan ; Campbell, Peter J.

Long interspersed nuclear element–1 (L1) retrotransposons are mobile repetitive elements that are abundant in the human genome. L1 elements propagate through RNA intermediates. In the germ line, neighboring, nonrepetitive sequences are occasionally mobilized by the L1 machinery, a process called 3′ transduction. Because 3′ transductions are potentially mutagenic, we explored the extent to which they occur somatically during tumorigenesis. Studying cancer genomes from 244 patients, we found that [...]

A partir de données portant sur 3 827 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer (12 localisations différentes), cette étude propose une classification en 11 sous-types sur une base moléculaire

Multiplatform Analysis of 12 Cancer Types Reveals Molecular Classification within and across Tissues of Origin

Hoadley, Katherine A. ; Yau, Christina ; Wolf, Denise M. ; Cherniack, Andrew D. ; Tamborero, David ; Ng, Sam ; Leiserson, Max D. M. ; Niu, Beifang ; McLellan, Michael D. ; Uzunangelov, Vladislav ; Zhang, Jiashan ; Kandoth, Cyriac ; Akbani, Rehan ; Shen, Hui ; Omberg, Larsson ; Chu, Andy ; Margolin, Adam A. ; van’t Veer, Laura J. ; Lopez-Bigas, Nuria ; Laird, Peter W. ; Raphael, Benjamin J. ; Ding, Li ; Robertson, A. Gordon ; Byers, Lauren A. ; Mills, Gordon B. ; Weinstein, John N. ; Van Waes, Carter ; Chen, Zhong ; Collisson, Eric A. ; Benz, Christopher C. ; Perou, Charles M. ; Stuart, Joshua M.

Recent genomic analyses of pathologically defined tumor types identify “within-a-tissue” disease subtypes. However, the extent to which genomic signatures are shared across tissues is still unclear. We performed an integrative analysis using five genome-wide platforms and one proteomic platform on 3,527 specimens from 12 cancer types, revealing a unified classification into 11 major subtypes. Five subtypes were nearly identical to their tissue-of-origin counterparts, but several distinct cancer [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 66 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules chromophobes, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques somatiques et, en particulier, des réarrangements induisant une surexpression du gène TERT

The Somatic Genomic Landscape of Chromophobe Renal Cell Carcinoma

Davis, Caleb F ; Ricketts, Christopher J. ; Wang, Min ; Yang, Lixing ; Cherniack, Andrew D ; Shen, Hui ; Buhay, Christian ; Kang, Hyojin ; Kim, Sang Cheol ; Fahey, Catherine C ; Hacker, Kathryn E ; Bhanot, Gyan ; Gordenin, Dmitry A ; Chu, Andy ; Gunaratne, Preethi H ; Biehl, Michael ; Seth, Sahil ; Kaipparettu, Benny A ; Bristow, Christopher A ; Donehower, Lawrence A ; Wallen, Eric M ; Smith, Angela B ; Tickoo, Satish K ; Tamboli, Pheroze ; Reuter, Victor ; Schmidt, Laura S ; Hsieh, James J ; Choueiri, Toni K ; Hakimi, A.  Ari ; Creighton, Chad J ; Morgan, Margaret ; Wheeler, David A ; Gibbs, Richard A ; Signoretti, Sabina ; Robertson, A.  Gordon ; Henske, Elizabeth P ; Kwiatkowski, David J ; Ricketts, Christopher ; Linehan, W.  Marston ; Seiler, Michael ; Rathmell, W.  Kimryn ; Laird, Peter W ; Shuch, Brian ; Muzny, Donna ; Chao, Hsu ; Dahdouli, Mike ; Xi, Liu ; Kakkar, Nipun ; Reid, Jeffrey G ; Downs, Brittany ; Drummond, Jennifer ; Morton, Donna ; Doddapaneni, Harsha ; Lewis, Lora ; English, Adam ; Meng, Qingchang ; Kovar, Christie ; Wang, Qiaoyan ; Hale, Walker ; Hawes, Alicia ; Kalra, Divya ; Walker, Kimberly ; Murray, Bradley A ; Sougnez, Carrie ; Saksena, Gordon ; Carter, Scott L ; Schumacher, Steven E ; Tabak, Barbara ; Zack, Travis I ; Getz, Gad ; Beroukhim, Rameen ; Gabriel, Stacey B ; Meyerson, Matthew ; Ally, Adrian ; Balasundaram, Miruna ; Birol, Inanc ; Brooks, Denise ; Butterfield, Yaron S N. ; Chuah, Eric ; Clarke, Amanda ; Dhalla, Noreen ; Guin, Ranabir ; Holt, Robert A ; Kasaian, Katayoon ; Lee, Darlene ; Li, Haiyan I ; Lim, Emilia ; Ma, Yussanne ; Mayo, Michael ; Moore, Richard A ; Mungall, Andrew J ; Schein, Jacqueline E ; Sipahimalani, Payal ; Tam, Angela ; Thiessen, Nina ; Wong, Tina ; Jones, Steven J M. ; Marra, Marco A ; Auman, J.  Todd ; Tan, Donghui ; Meng, Shaowu ; Jones, Corbin D ; Hoadley, Katherine A ; Mieczkowski, Piotr A ; Mose, Lisle E ; Jefferys, Stuart R ; Roach, Jeffrey ; Veluvolu, Umadevi ; Wilkerson, Matthew D ; Waring, Scot ; Buda, Elizabeth ; Wu, Junyuan ; Bodenheimer, Tom ; Hoyle, Alan P ; Simons, Janae V ; Soloway, Mathew G ; Balu, Saianand ; Parker, Joel S ; Hayes, D.  Neil ; Perou, Charles M ; Weisenberger, Daniel J ; Bootwalla, Moiz S ; Triche, Timothy, Jr. ; Lai, Phillip H ; Van Den Berg, David J ; Baylin, Stephen B ; Chen, Fengju ; Coarfa, Cristian ; Noble, Michael S ; DiCara, Daniel ; Zhang, Hailei ; Cho, Juok ; Heiman, David I ; Gehlenborg, Nils ; Voet, Doug ; Lin, Pei ; Frazer, Scott ; Stojanov, Petar ; Liu, Yingchun ; Zou, Lihua ; Kim, Jaegil ; Lawrence, Michael S ; Chin, Lynda ; Protopopov, Alexei ; Song, Xingzhi ; Zhang, Jianhua ; Pantazi, Angeliki ; Hadjipanayis, Angela ; Lee, Eunjung ; Luquette, Lovelace J ; Lee, Semin ; Parfenov, Michael ; Santoso, Netty ; Seidman, Jonathan ; Xu, Andrew W ; Kucherlapati, Raju ; Park, Peter J ; Lee, Junehawk ; Roberts, Steven A ; Klimczak, Leszek J ; Fargo, David ; Lang, Martin ; Choi, Yoon-La ; Lee, June-Koo ; Park, Woong-Yang ; Wang, Wenyi ; Fan, Yu ; Ahn, Jaeil ; Akbani, Rehan ; Weinstein, John N ; Haussler, David ; Ma, Singer ; Radenbaugh, Amie ; Zhul, Jingchun ; Lichtenberg, Tara M ; Zmuda, Erik ; Black, Aaron D ; Hanf, Benjamin ; Ramirez, Nilsa C ; Wise, Lisa ; Bowen, Jay ; Leraas, Kristen M ; Hall, Tracy M ; Gastier-Foster, Julie M ; Kaelin, William G ; Thorne, Leigh ; Boice, Lori ; Huang, Mei ; Vocke, Cathy ; Peterson, James ; Worrell, Robert ; Merino, Maria ; Czerniak, Bogdan A ; Aldape, Kenneth D ; Wood, Christopher G ; Spellman, Paul T ; Atkins, Michael B ; Cheville, John ; Thompson, R.  Houston ; Jensen, Mark A ; Pihl, Todd ; Wan, Yunhu ; Ayala, Brenda ; Baboud, Julien ; Velaga, Sudhakar ; Walton, Jessica ; Liu, Jia ; Chudamani, Sudha ; Wu, Ye ; Sheth, Margi ; Mills Shaw, Kenna R ; Demchok, John A ; Davidsen, Tanja ; Yang, Liming ; Wang, Zhining ; Tarnuzzer, Roy W ; Zhang, Jiashan ; Eley, Greg ; Felau, Ina ; Zenklusen, Jean Claude ; Hutter, Carolyn M ; Guyer, Mark S ; Ozenberger, Bradley A ; Sofia, Heidi J ; Robertson, A. Gordon ; Laird, Peter W. ; Henske, Elizabeth P. ; Kwiatkowski, David J. ; Park, Peter J. ; Wheeler, David A. ; Linehan, W. Marston ; Gibbs, Richard A. ; Rathmell, W. Kimryn ; Creighton, Chad J.

We describe the landscape of somatic genomic alterations of 66 chromophobe renal cell carcinomas (ChRCCs) on the basis of multidimensional and comprehensive characterization, including mtDNA and whole-genome sequencing. The result is consistent that ChRCC originates from the distal nephron compared with other kidney cancers with more proximal origins. Combined mtDNA and gene expression analysis implicates changes in mitochondrial function as a component of the disease biology, while suggesting [...]

Menée à l'échelle de cellules uniques issues d'échantillons tumoraux prélevés sur une patiente atteinte d'un cancer du sein ER+ et une patiente atteinte d'un carcinome canalaire triplement négatif, cette étude met en évidence une diversité clonale importante dans les tumeurs et un fort taux de mutations dans la tumeur triplement négative

Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing

Wang, Yong ; Waters, Jill ; Leung, Marco L. ; Unruh, Anna ; Roh, Whijae ; Shi, Xiuqing ; Chen, Ken ; Scheet, Paul ; Vattathil, Selina ; Liang, Han ; Multani, Asha ; Zhang, Hong ; Zhao, Rui ; Michor, Franziska ; Meric-Bernstam, Funda ; Navin, Nicholas E.

Sequencing studies of breast tumour cohorts have identified many prevalent mutations, but provide limited insight into the genomic diversity within tumours. Here we developed a whole-genome and exome single cell sequencing approach called nuc-seq that uses G2/M nuclei to achieve 91% mean coverage breadth. We applied this method to sequence single normal and tumour nuclei from an oestrogen-receptor-positive (ER+) breast cancer and a triple-negative ductal carcinoma. In parallel, we performed [...]

A partir de données du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur 476 échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude identifie 8 gènes dont l'amplification est spécifiquement associée au sous-type luminal des cancers du sein

An integrated genomics approach identifies drivers of proliferation in luminal-subtype human breast cancer

Gatza, Michael L. ; Silva, Grace O. ; Parker, Joel S. ; Fan, Cheng ; Perou, Charles M.

Elucidating the molecular drivers of human breast cancers requires a strategy that is capable of integrating multiple forms of data and an ability to interpret the functional consequences of a given genetic aberration. Here we present an integrated genomic strategy based on the use of gene expression signatures of oncogenic pathway activity (n = 52) as a framework to analyze DNA copy number alterations in combination with data from a genome-wide RNA-mediated interference screen. We identify [...]

A partir de données du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur 378 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou, cette étude met en évidence une fréquente association entre une mutation du gène TP53 et la perte du chromosome 3p, puis montre que la présence conjointe de ces deux anomalies génomiques est associée à un pronostic défavorable

Multi-tiered genomic analysis of head and neck cancer ties TP53 mutation to 3p loss

Gross, Andrew M. ; Orosco, Ryan K. ; Shen, John P. ; Egloff, Ann Marie ; Carter, Hannah ; Hofree, Matan ; Choueiri, Michel ; Coffey, Charles S. ; Lippman, Scott M. ; Hayes, D. Neil ; Cohen, Ezra E. ; Grandis, Jennifer R. ; Nguyen, Quyen T. ; Ideker, Trey

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is characterized by aggressive behavior with a propensity for metastasis and recurrence. Here we report a comprehensive analysis of the molecular and clinical features of HNSCC that govern patient survival. We find that TP53 mutation is frequently accompanied by loss of chromosome 3p and that the combination of these events is associated with a surprising decrease in survival time (1.9 years versus >5 years for TP53 mutation alone). The TP53-3p [...]

Menée in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, dans le cas d'une perte de fonction du suppresseur de tumeurs p53, la protéine Nestin favorise le développement d'un carcinome hépatocellulaire ou d'un cholangiocarcinome

p53-Dependent Nestin Regulation Links Tumor Suppression to Cellular Plasticity in Liver Cancer

Tschaharganeh, Darjus F ; Xue, Wen ; Calvisi, Diego F ; Evert, Matthias ; Michurina, Tatyana V ; Dow, Lukas E ; Banito, Ana ; Katz, Sarah F ; Kastenhuber, Edward R ; Weissmueller, Susann ; Huang, Chun-Hao ; Lechel, André ; Andersen, Jesper B ; Capper, David ; Zender, Lars ; Longerich, Thomas ; Enikolopov, Grigori ; Lowe, Scott W

The p53 tumor suppressor coordinates a series of antiproliferative responses that restrict the expansion of malignant cells, and as a consequence, p53 is lost or mutated in the majority of human cancers. Here, we show that p53 restricts expression of the stem and progenitor-cell-associated protein nestin in an Sp1/3 transcription-factor-dependent manner and that Nestin is required for tumor initiation in vivo. Moreover, loss of p53 facilitates dedifferentiation of mature hepatocytes into [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur des mécanismes par lesquels des défauts de repliement des protéines dans le réticulum endoplasmique favorisent le développement d'une tumeur

The impact of the endoplasmic reticulum protein-folding environment on cancer development

Wang, Miao ; Kaufman, Randal J.

The endoplasmic reticulum (ER) is an essential organelle in eukaryotic cells for the storage and regulated release of calcium and as the entrance to the secretory pathway. Protein misfolding in the ER causes accumulation of misfolded proteins (ER stress) and activation of the unfolded protein response (UPR), which has evolved to maintain a productive ER protein-folding environment. Both ER stress and UPR activation are documented in many different human cancers. In this Review, we summarize the [...]

Menée in vitro, à l'aide de xénogreffes et à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 46 patientes atteintes d'un cancer du sein et 72 patients atteints d'un cancer du poumon, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, dans le stroma, la protéine HSF1 favorise la croissance tumorale

The Reprogramming of Tumor Stroma by HSF1 Is a Potent Enabler of Malignancy

Scherz-Shouval, Ruth ; Santagata, Sandro ; Mendillo, Marc L ; Sholl, Lynette M ; Ben-Aharon, Irit ; Beck, Andrew H ; Dias-Santagata, Dora ; Koeva, Martina ; Stemmer, Salomon M ; Whitesell, Luke ; Lindquist, Susan

Stromal cells within the tumor microenvironment are essential for tumor progression and metastasis. Surprisingly little is known about the factors that drive the transcriptional reprogramming of stromal cells within tumors. We report that the transcriptional regulator heat shock factor 1 (HSF1) is frequently activated in cancer-associated fibroblasts (CAFs), where it is a potent enabler of malignancy. HSF1 drives a transcriptional program in CAFs that complements, yet is completely different [...]

Menée in vitro, cette étude identifie une sous-population de cellules cancéreuses hypoxiques dotées d'un pouvoir tumorigène

Tumorigenicity of hypoxic respiring cancer cells revealed by a hypoxia–cell cycle dual reporter

Le, Anne ; Stine, Zachary E. ; Nguyen, Christopher ; Afzal, Junaid ; Sun, Peng ; Hamaker, Max ; Siegel, Nicholas M. ; Gouw, Arvin M. ; Kang, Byung-hak ; Yu, Shu-Han ; Cochran, Rory L. ; Sailor, Kurt A. ; Song, Hongjun ; Dang, Chi V.

Although aerobic glycolysis provides an advantage in the hypoxic tumor microenvironment, some cancer cells can also respire via oxidative phosphorylation. These respiring (“non-Warburg”) cells were previously thought not to play a key role in tumorigenesis and thus fell from favor in the literature. We sought to determine whether subpopulations of hypoxic cancer cells have different metabolic phenotypes and gene-expression profiles that could influence tumorigenicity and therapeutic response, [...]

Menée in vitro à partir d'une analyse de la structure du complexe BRAF-MEK1, cette étude met en évidence le rôle joué par BRAF dans la régulation de la signalisation MAPK indépendamment de son activité kinase

Structure of the BRAF-MEK Complex Reveals a Kinase Activity Independent Role for BRAF in MAPK Signaling

Haling, Jacob R ; Sudhamsu, Jawahar ; Yen, Ivana ; Sideris, Steve ; Sandoval, Wendy ; Phung, Wilson ; Bravo, Brandon J ; Giannetti, Anthony M ; Peck, Ariana ; Masselot, Alexandre ; Morales, Tony ; Smith, Darin ; Brandhuber, Barbara J ; Hymowitz, Sarah G ; Malek, Shiva

Numerous oncogenic mutations occur within the BRAF kinase domain (BRAFKD). Here we show that stable BRAF-MEK1 complexes are enriched in BRAFWT and KRAS mutant (MT) cells but not in BRAFMT cells. The crystal structure of the BRAFKD in a complex with MEK1 reveals a face-to-face dimer sensitive to MEK1 phosphorylation but insensitive to BRAF dimerization. Structure-guided studies reveal that oncogenic BRAF mutations function by bypassing the requirement for BRAF dimerization for activity or [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude identifie plusieurs longs ARNs non codants liés à la signalisation Notch et jouant un rôle dans le développement d'une leucémie lymphoblastique aiguë T

Genome-wide Mapping and Characterization of Notch-Regulated Long Noncoding RNAs in Acute Leukemia

Trimarchi, Thomas ; Bilal, Erhan ; Ntziachristos, Panagiotis ; Fabbri, Giulia ; Dalla-Favera, Riccardo ; Tsirigos, Aristotelis ; Aifantis, Iannis

Notch signaling is a key developmental pathway that is subject to frequent genetic and epigenetic perturbations in many different human tumors. Here we investigate whether long noncoding RNA (lncRNA) genes, in addition to mRNAs, are key downstream targets of oncogenic Notch1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). By integrating transcriptome profiles with chromatin state maps, we have uncovered many previously unreported T-ALL-specific lncRNA genes, a fraction of which are [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de leucémie lymphoblastique aiguë T, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels deux histones déméthylases (JMJD3 et UTX), bien que dotées d'une fonction enzymatique similaire, peuvent exercer une fonction oncogénique pour l'une et, pour l'autre, une fonction de suppresseur de tumeurs

Contrasting roles of histone 3 lysine 27 demethylases in acute lymphoblastic leukaemia

Ntziachristos, Panagiotis ; Tsirigos, Aristotelis ; Welstead, G. Grant ; Trimarchi, Thomas ; Bakogianni, Sofia ; Xu, Luyao ; Loizou, Evangelia ; Holmfeldt, Linda ; Strikoudis, Alexandros ; King, Bryan ; Mullanders, Jasper ; Becksfort, Jared ; Nedjic, Jelena ; Paietta, Elisabeth ; Tallman, Martin S. ; Rowe, Jacob M. ; Tonon, Giovanni ; Satoh, Takashi ; Kruidenier, Laurens ; Prinjha, Rab ; Akira, Shizuo ; Van Vlierberghe, Pieter ; Ferrando, Adolfo A. ; Jaenisch, Rudolf ; Mullighan, Charles G. ; Aifantis, Iannis

T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) is a haematological malignancy with a dismal overall prognosis, including a relapse rate of up to 25%, mainly because of the lack of non-cytotoxic targeted therapy options. Drugs that target the function of key epigenetic factors have been approved in the context of haematopoietic disorders, and mutations that affect chromatin modulators in a variety of leukaemias have recently been identified; however, ‘epigenetic’ drugs are not currently used for [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le gène GNAS, codant la protéine G[alpha]s, joue un rôle de suppresseur de tumeurs dans les médulloblastomes initiés par la protéine Sonic hedgehog

The G protein [alpha] subunit G[alpha]s is a tumor suppressor in Sonic hedgehog-driven medulloblastoma

He, Xuelian ; Zhang, Liguo ; Chen, Ying ; Remke, Marc ; Shih, David ; Lu, Fanghui ; Wang, Haibo ; Deng, Yaqi ; Yu, Yang ; Xia, Yong ; Wu, Xiaochong ; Ramaswamy, Vijay ; Hu, Tom ; Wang, Fan ; Zhou, Wenhao ; Burns, Dennis K. ; Kim, Se Hoon ; Kool, Marcel ; Pfister, Stefan M. ; Weinstein, Lee S. ; Pomeroy, Scott L. ; Gilbertson, Richard J. ; Rubin, Joshua B. ; Hou, Yiping ; Wechsler-Reya, Robert ; Taylor, Michael D. ; Lu, Q. Richard

Medulloblastoma, the most common malignant childhood brain tumor, exhibits distinct molecular subtypes and cellular origins. Genetic alterations driving medulloblastoma initiation and progression remain poorly understood. Herein, we identify GNAS, encoding the G protein G[alpha]s, as a potent tumor suppressor gene that, when expressed at low levels, defines a subset of aggressive Sonic hedgehog (SHH)-driven human medulloblastomas. Ablation of the single Gnas gene in anatomically distinct [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur la compréhension des mécanismes régulant la dormance des cellules tumorales

Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field

Sosa, Maria Soledad ; Bragado, Paloma ; Aguirre-Ghiso, Julio A.

Metastases arise from residual disseminated tumour cells (DTCs). This can happen years after primary tumour treatment because residual tumour cells can enter dormancy and evade therapies. As the biology of minimal residual disease seems to diverge from that of proliferative lesions, understanding the underpinnings of this new cancer biology is key to prevent metastasis. Analysis of approximately 7 years of literature reveals a growing focus on tumour and normal stem cell quiescence, [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle de processus systémiques complexes dans la progression d'un cancer

The tumour-induced systemic environment as a critical regulator of cancer progression and metastasis

McAllister, Sandra S. ; Weinberg, Robert A.

Recent pre-clinical and clinical research has provided evidence that cancer progression is driven not only by a tumour's underlying genetic alterations and paracrine interactions within the tumour microenvironment, but also by complex systemic processes. We review these emerging paradigms of cancer pathophysiology and discuss how a clearer understanding of systemic regulation of cancer progression could guide development of new therapeutic modalities and efforts to prevent disease relapse [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer de la prostate, cette étude met en évidence le rôle joué par des cellules myéloïdes inflitrant les tumeurs dans le contrôle de la sénescence cellulaire et la résistance à une chimiothérapie

Tumour-infiltrating Gr-1+ myeloid cells antagonize senescence in cancer

Di Mitri, Diletta ; Toso, Alberto ; Chen, Jing Jing ; Sarti, Manuela ; Pinton, Sandra ; Jost, Tanja Rezzonico ; D/'Antuono, Rocco ; Montani, Erica ; Garcia-Escudero, Ramon ; Guccini, Ilaria ; Da Silva-Alvarez, Sabela ; Collado, Manuel ; Eisenberger, Mario ; Zheng, Zhe ; Catapano, Carlo ; Grassi, Fabio ; Alimonti, Andrea

Aberrant activation of oncogenes or loss of tumour suppressor genes opposes malignant transformation by triggering a stable arrest in cell growth, which is termed cellular senescence. This process is finely tuned by both cell-autonomous and non-cell-autonomous mechanisms that regulate the entry of tumour cells to senescence. Whether tumour-infiltrating immune cells can oppose senescence is unknown. Here we show that at the onset of senescence, PTEN null prostate tumours in mice are massively [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéase TMPRSS2 favorise le processus métastatique d'un cancer de la prostate

The Androgen-Regulated Protease TMPRSS2 Activates a Proteolytic Cascade Involving Components of the Tumor Microenvironment and Promotes Prostate Cancer Metastasis

Lucas, Jared M. ; Heinlein, Cynthia ; Kim, Tom ; Hernandez, Susana A ; Malik, Muzdah S ; True, Lawrence D ; Morrissey, Colm ; Corey, Eva ; Montgomery, Bruce ; Mostaghel, Elahe ; Clegg, Nigel ; Coleman, Ilsa ; Brown, Christopher M. ; Schneider, Eric L. ; Craik, Charles ; Simon, Julian ; Bedalov, Tony ; Nelson, Peter S.

TMPRSS2 is an androgen-regulated cell surface serine protease expressed predominantly in prostate epithelium. TMPRSS2 is expressed highly in localized high-grade prostate cancers and in the majority of human prostate cancer metastasis. Through the generation of mouse models with a targeted deletion of Tmprss2, we demonstrate that the activity of this protease regulates cancer cell invasion and metastasis to distant organs. By screening combinatorial peptide libraries we identified a spectrum of [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la méthyltransférase PRMT7 favorise le processus métastatique d'un cancer du sein

PRMT7 induces epithelial-to-mesenchymal transition and promotes metastasis in breast cancer

Yao, Ruosi ; Jiang, Hao ; Ma, Yuhui ; Wang, Liping ; Wang, Lin ; Du, Juan ; Hou, Pingfu ; Gao, Yanyan ; Zhao, Li ; Wang, Guannan ; Zhang, Yu ; Liu, Dong-Xu ; Huang, Baiqu ; Lu, Jun

Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) enables metastasis. E-cadherin loss is a hallmark of EMT but there remains an incomplete understanding of the epigenetics of this process. The protein arginine methyltransferase PRMT7 functions in various physiological processes, including mRNA splicing, DNA repair and neural differentiation, but its possible roles in cancer and metastasis have not been explored. In this report, we show that PRMT7 is expressed at higher levels in breast carcinoma cells [...]

Menée à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une surexpression de la cathepsine S dans une tumeur primitive favorise la formation de métastases cérébrales

Analysis of tumour- and stroma-supplied proteolytic networks reveals a brain-metastasis-promoting role for cathepsin S

Sevenich, Lisa ; Bowman, Robert L. ; Mason, Steven D. ; Quail, Daniela F. ; Rapaport, Franck ; Elie, Benelita T. ; Brogi, Edi ; Brastianos, Priscilla K. ; Hahn, William C. ; Holsinger, Leslie J. ; Massagué, Joan ; Leslie, Christina S. ; Joyce, Johanna A.

Metastasis remains the most common cause of death in most cancers, with limited therapies for combating disseminated disease. While the primary tumour microenvironment is an important regulator of cancer progression, it is less well understood how different tissue environments influence metastasis. We analysed tumour–stroma interactions that modulate organ tropism of brain, bone and lung metastasis in xenograft models. We identified a number of potential modulators of site-specific metastasis, [...]

Menée in vivo, cette étude évalue l'intérêt de la technique CRISPR/Cas ("clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins") pour induire des mutations d'oncogènes et de suppresseurs de tumeurs dans le foie de modèles murins

CRISPR-mediated direct mutation of cancer genes in the mouse liver

Xue, Wen ; Chen, Sidi ; Yin, Hao ; Tammela, Tuomas ; Papagiannakopoulos, Thales ; Joshi, Nikhil S. ; Cai, Wenxin ; Yang, Gillian ; Bronson, Roderick ; Crowley, Denise G. ; Zhang, Feng ; Anderson, Daniel G. ; Sharp, Phillip A. ; Jacks, Tyler

The study of cancer genes in mouse models has traditionally relied on genetically-engineered strains made via transgenesis or gene targeting in embryonic stem cells. Here we describe a new method of cancer model generation using the CRISPR/Cas (clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins) system in vivo in wild-type mice. We used hydrodynamic injection to deliver a CRISPR plasmid DNA expressing Cas9 and single guide RNAs (sgRNAs) to the liver that [...]

Menée à l'aide de xénogreffes et d'un modèle mathématique, cette étude met en évidence des mécanismes permettant de rendre compte de l'hétérogénéité clonale intra-tumorale

Non-cell-autonomous driving of tumour growth supports sub-clonal heterogeneity

Marusyk, Andriy ; Tabassum, Doris P. ; Altrock, Philipp M. ; Almendro, Vanessa ; Michor, Franziska ; Polyak, Kornelia

Cancers arise through a process of somatic evolution that can result in substantial sub-clonal heterogeneity within tumours. The mechanisms responsible for the coexistence of distinct sub-clones and the biological consequences of this coexistence remain poorly understood. Here we used a mouse xenograft model to investigate the impact of sub-clonal heterogeneity on tumour phenotypes and the competitive expansion of individual clones. We found that tumour growth can be driven by a minor cell [...]

Cet article propose des recommandations pour l'usage des lignées cellulaires dans la recherche biomédicale

Guidelines for the use of cell lines in biomedical research

Geraghty, R. J. ; Capes-Davis, A. ; Davis, J. M. ; Downward, J. ; Freshney, R. I. ; Knezevic, I. ; Lovell-Badge, R. ; Masters, J. R. W. ; Meredith, J. ; Stacey, G. N. ; Thraves, P. ; Vias, M.

Cell-line misidentification and contamination with microorganisms, such as mycoplasma, together with instability, both genetic and phenotypic, are among the problems that continue to affect cell culture. Many of these problems are avoidable with the necessary foresight, and these Guidelines have been prepared to provide those new to the field and others engaged in teaching and instruction with the information necessary to increase their awareness of the problems and to enable them to deal with [...]