A partir de l'analyse de l'exome de 4 742 paires d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur des patients atteints d'un cancer (21 types différents), cette étude identifie 33 nouveaux gènes dont des mutations sont associées à un cancer, puis évalue le nombre d'échantillons nécessaires pour identifier, par type de cancer, la quasi totalité des gènes dont les formes mutées ont une signification clinique

Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types

Lawrence, Michael S. ; Stojanov, Petar ; Mermel, Craig H. ; Robinson, James T. ; Garraway, Levi A. ; Golub, Todd R. ; Meyerson, Matthew ; Gabriel, Stacey B. ; Lander, Eric S. ; Getz, Gad

Although a few cancer genes are mutated in a high proportion of tumours of a given type (>20%), most are mutated at intermediate frequencies (2-20%). To explore the feasibility of creating a comprehensive catalogue of cancer genes, we analysed somatic point mutations in exome sequences from 4,742 human cancers and their matched normal-tissue samples across 21 cancer types. We found that large-scale genomic analysis can identify nearly all known cancer genes in these tumour types. Our analysis [...]

Menée sur une cohorte initiale de 10 patients atteints d'un lymphome folliculaire, puis validée sur deux cohortes complémentaires de 22 et 100 patients, cette étude met en évidence des gènes dont les mutations sont associées à différentes phases d'évolution de la maladie

Integrated genomic analysis identifies recurrent mutations and evolution patterns driving the initiation and progression of follicular lymphoma

Okosun, Jessica ; Bödör, Csaba ; Wang, Jun ; Araf, Shamzah ; Yang, Cheng-Yuan ; Pan, Chenyi ; Boller, Soren ; Cittaro, Davide ; Bozek, Monika ; Iqbal, Sameena ; Matthews, Janet ; Wrench, David ; Marzec, Jacek ; Tawana, Kiran ; Popov, Nikolay ; O'Riain, Ciarán ; O'Shea, Derville ; Carlotti, Emanuela ; Davies, Andrew ; Lawrie, Charles H. ; Matolcsy, András ; Calaminici, Maria ; Norton, Andrew ; Byers, Richard J. ; Mein, Charles ; Stupka, Elia ; Lister, T. Andrew ; Lenz, Georg ; Montoto, Silvia ; Gribben, John G. ; Fan, Yuhong ; Grosschedl, Rudolf ; Chelala, Claude ; Fitzgibbon, Jude

Follicular lymphoma is an incurable malignancy, with transformation to an aggressive subtype representing a critical event during disease progression. Here we performed whole-genome or whole-exome sequencing on 10 follicular lymphoma–transformed follicular lymphoma pairs followed by deep sequencing of 28 genes in an extension cohort, and we report the key events and evolutionary processes governing tumor initiation and transformation. Tumor evolution occurred through either a 'rich' or 'sparse' [...]

Menée in vitro et à partir de données cliniques, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en modifiant l'expression du gène RFX6 via une interaction fonctionnelle avec le gène HOXB13, un polymorphisme à simple nucléotide situé sur la région chromosomique 6q22 confère une susceptibilité au cancer de la prostate

A prostate cancer susceptibility allele at 6q22 increases RFX6 expression by modulating HOXB13 chromatin binding

Huang, Qilai ; Whitington, Thomas ; Gao, Ping ; Lindberg, Johan F. ; Yang, Yuehong ; Sun, Jielin ; Vaisanen, Marja-Riitta ; Szulkin, Robert ; Annala, Matti ; Yan, Jian ; Egevad, Lars A. ; Zhang, Kai ; Lin, Ruizhu ; Jolma, Arttu ; Nykter, Matti ; Manninen, Aki ; Wiklund, Fredrik ; Vaarala, Markku H. ; Visakorpi, Tapio ; Xu, Jianfeng ; Taipale, Jussi ; Wei, Gong-Hong

Genome-wide association studies have identified thousands of SNPs associated with predisposition to various diseases, including prostate cancer. However, the mechanistic roles of these SNPs remain poorly defined, particularly for noncoding polymorphisms. Here we find that the prostate cancer risk-associated SNP rs339331 at 6q22 lies within a functional HOXB13-binding site. The risk-associated T allele at rs339331 increases binding of HOXB13 to a transcriptional enhancer, conferring [...]

Menée sur 115 paires d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques et les caractérise selon le sous-type de cancer (carcinome épidermoïde, adénocarcinome) et la présence ou l'absence d'une intégration du génome du papillomavirus humain

Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas

Ojesina, Akinyemi I. ; Lichtenstein, Lee ; Freeman, Samuel S. ; Pedamallu, Chandra Sekhar ; Imaz-Rosshandler, Ivan ; Pugh, Trevor J. ; Cherniack, Andrew D. ; Ambrogio, Lauren ; Cibulskis, Kristian ; Bertelsen, Bjorn ; Romero-Cordoba, Sandra ; Trevino, Victor ; Vazquez-Santillan, Karla ; Guadarrama, Alberto Salido ; Wright, Alexi A. ; Rosenberg, Mara W. ; Duke, Fujiko ; Kaplan, Bethany ; Wang, Rui ; Nickerson, Elizabeth ; Walline, Heather M. ; Lawrence, Michael S. ; Stewart, Chip ; Carter, Scott L. ; McKenna, Aaron ; Rodriguez-Sanchez, Iram P. ; Espinosa-Castilla, Magali ; Woie, Kathrine ; Bjorge, Line ; Wik, Elisabeth ; Halle, Mari K. ; Hoivik, Erling A. ; Krakstad, Camilla ; Gabino, Nayeli Belem ; Gomez-Macias, Gabriela Sofia ; Valdez-Chapa, Lezmes D. ; Garza-Rodriguez, Maria Lourdes ; Maytorena, German ; Vazquez, Jorge ; Rodea, Carlos ; Cravioto, Adrian ; Cortes, Maria L. ; Greulich, Heidi ; Crum, Christopher P. ; Neuberg, Donna S. ; Hidalgo-Miranda, Alfredo ; Escareno, Claudia Rangel ; Akslen, Lars A. ; Carey, Thomas E. ; Vintermyr, Olav K. ; Gabriel, Stacey B. ; Barrera-Saldana, Hugo A. ; Melendez-Zajgla, Jorge ; Getz, Gad ; Salvesen, Helga B. ; Meyerson, Matthew

Cervical cancer is responsible for 10–15% of cancer-related deaths in women worldwide. The aetiological role of infection with high-risk human papilloma viruses (HPVs) in cervical carcinomas is well established. Previous studies have also implicated somatic mutations in PIK3CA, PTEN, TP53, STK11 and KRAS4 as well as several copy-number alterations in the pathogenesis of cervical carcinomas. Here we report whole-exome sequencing analysis of 115 cervical carcinoma–normal paired samples, [...]

A partir de données de séquençage de l'exome d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, cette étude met en évidence le rôle joué par des mutations de gènes de la famille PTPR dans l'hyperactivation du gène STAT3

Frequent mutation of receptor protein tyrosine phosphatases provides a mechanism for STAT3 hyperactivation in head and neck cancer

Lui, Vivian Wai Yan ; Peyser, Noah D. ; Ng, Patrick Kwok-Shing ; Hritz, Jozef ; Zeng, Yan ; Lu, Yiling ; Li, Hua ; Wang, Lin ; Gilbert, Breean R. ; General, Ignacio J. ; Bahar, Ivet ; Ju, Zhenlin ; Wang, Zhenghe ; Pendleton, Kelsey P. ; Xiao, Xiao ; Du, Yu ; Vries, John K. ; Hammerman, Peter S. ; Garraway, Levi A. ; Mills, Gordon B. ; Johnson, Daniel E. ; Grandis, Jennifer R.

The underpinnings of STAT3 hyperphosphorylation resulting in enhanced signaling and cancer progression are incompletely understood. Loss-of-function mutations of enzymes that dephosphorylate STAT3, such as receptor protein tyrosine phosphatases, which are encoded by the PTPR gene family, represent a plausible mechanism of STAT3 hyperactivation. We analyzed whole exome sequencing (n = 374) and reverse-phase protein array data (n = 212) from head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs). PTPR [...]

Menée à l'aide de modèles murins et de lignées cellulaires, cette étude met en évidence le rôle joué par l'E-cadhérine dans le maintien de l'homéostase hépatique et la suppression de la cancérogenèse

Loss of liver E-cadherin induces sclerosing cholangitis and promotes carcinogenesis

Nakagawa, Hayato ; Hikiba, Yohko ; Hirata, Yoshihiro ; Font-Burgada, Joan ; Sakamoto, Kei ; Hayakawa, Yoku ; Taniguchi, Koji ; Umemura, Atsushi ; Kinoshita, Hiroto ; Sakitani, Kosuke ; Nishikawa, Yuji ; Hirano, Kenji ; Ikenoue, Tsuneo ; Ijichi, Hideaki ; Dhar, Debanjan ; Shibata, Wataru ; Akanuma, Masao ; Koike, Kazuhiko ; Karin, Michael ; Maeda, Shin

E-cadherin is an important adhesion molecule whose loss is associated with progression and poor prognosis of liver cancer. However, it is unclear whether the loss of E-cadherin is a real culprit or a bystander in liver cancer progression. In addition, the precise role of E-cadherin in maintaining liver homeostasis is also still unknown, especially in vivo. Here we demonstrate that liver-specific E-cadherin knockout mice develop spontaneous periportal inflammation via an impaired intrahepatic [...]

Menée à l'aide de modèles murins transgéniques, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en interagissant avec la protéine TCL1, l'expression du récepteur ROR1 favorise le développement et la progression d'une leucémie lymphocytaire chronique

ROR1 can interact with TCL1 and enhance leukemogenesis in Eµ-TCL1 transgenic mice

Widhopf, George F. ; Cui, Bing ; Ghia, Emanuela M. ; Chen, Liguang ; Messer, Karen ; Shen, Zhouxin ; Briggs, Steven P. ; Croce, Carlo M. ; Kipps, Thomas J.

Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ROR1) is an oncoembryonic antigen found on chronic lymphocytic leukemia (CLL) B cells, but not on normal adult tissues. We generated transgenic (Tg) mice with human ROR1 regulated by the murine Ig promoter/enhancer. In contrast to nontransgenic littermates, such animals had B-cell–restricted expression of ROR1 and could develop clonal expansions of ROR1brightCD5+B220low B cells resembling human CLL at ≥15 mo of age. Because immune-precipitation [...]

Menée à l'aide d'un dispositif de transformation in vivo, cette étude suggère que le gène GAB2 joue un rôle d'oncogène dans le cancer de l'ovaire

In vivo multiplexed interrogation of amplified genes identifies GAB2 as an ovarian cancer oncogene

Dunn, Gavin P. ; Cheung, Hiu Wing ; Agarwalla, Pankaj K. ; Thomas, Sapana ; Zektser, Yulia ; Karst, Alison M. ; Boehm, Jesse S. ; Weir, Barbara A. ; Berlin, Aaron M. ; Zou, Lihua ; Getz, Gad ; Liu, Joyce F. ; Hirsch, Michelle ; Vazquez, Francisca ; Root, David E. ; Beroukhim, Rameen ; Drapkin, Ronny ; Hahn, William C.

High-grade serous ovarian cancers are characterized by widespread recurrent copy number alterations. Although some regions of copy number change harbor known oncogenes and tumor suppressor genes, the genes targeted by the majority of amplified or deleted regions in ovarian cancer remain undefined. Here we systematically tested amplified genes for their ability to promote tumor formation using an in vivo multiplexed transformation assay. We identified the GRB2-associated binding protein 2 (GAB2) [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle des kinases de la famille PAK dans le développement et la progression d'un cancer

PAK signalling during the development and progression of cancer

Radu, Maria ; Semenova, Galina ; Kosoff, Rachelle ; Chernoff, Jonathan

p21-activated kinases (PAKs) are positioned at the nexus of several oncogenic signalling pathways. Overexpression or mutational activation of PAK isoforms frequently occurs in various human tumours, and recent data suggest that excessive PAK activity drives many of the cellular processes that are the hallmarks of cancer. In this Review, we discuss the mechanisms of PAK activation in cancer, the key substrates that mediate the developmental and oncogenic effects of this family of kinases, and [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle des tétraspanines dans les différentes étapes de l'évolution d'un cancer

Tetraspanin proteins promote multiple cancer stages

Hemler, Martin E.

An abundance of evidence shows supporting roles for tetraspanin proteins in human cancer. Many studies show that the expression of tetraspanins correlates with tumour stage, tumour type and patient outcome. In addition, perturbations of tetraspanins in tumour cell lines can considerably affect cell growth, morphology, invasion, tumour engraftment and metastasis. This Review emphasizes new studies that have used de novo mouse cancer models to show that select tetraspanin proteins have key roles [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle joué par l'expression du gène Cnot2 dans la régulation du processus métastatique

An integrated systems genetics screen reveals the transcriptional structure of inherited predisposition to metastatic disease

Faraji, Farhoud ; Hu, Ying ; Wu, Gang ; Goldberger, Natalie E. ; Walker, Renard C. ; Zhang, Jinghui ; Hunter, Kent W.

Metastasis is the result of stochastic genomic and epigenetic events leading to gene expression profiles that drive tumor dissemination. Here we exploit the principle that metastatic propensity is modified by the genetic background to generate prognostic gene expression signatures that illuminate regulators of metastasis. We also identify multiple microRNAs whose germline variation is causally linked to tumor progression and metastasis. We employ network analysis of global gene expression [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant l'expression du récepteur CCR6, le micro-ARN 150 inhibe les processus invasif et métastatique d'un lymphome T cutané

MicroRNA-150 inhibits tumor invasion and metastasis by targeting the chemokine receptor CCR6 in advanced cutaneous T-cell lymphoma

Ito, Mitsugu ; Teshima, Kazuaki ; Ikeda, Sho ; Kitadate, Akihiro ; Watanabe, Atsushi ; Nara, Miho ; Yamashita, Junsuke ; Ohshima, Koichi ; Sawada, Kenichi ; Tagawa, Hiroyuki

We show here that microRNA (miR)-150 is significantly downregulated in advanced cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), and that this downregulation is strongly associated with tumor invasion/metastasis. Inoculation of CTCL cell lines into NOD/Shi-scid IL-2γnul mice led to CTCL cell migration to multiple organs; however, prior transfection of the cells with miR-150 substantially reduced the invasion/metastasis by directly downregulating CCR6, a specific receptor for the chemokine CCL20. We also found [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes qui, par l'interaction entre deux protéines exerçant des effets opposés dans la régulation du processus métastatique (RKIP et BACH1), permettent à une sous-population cellulaire d'acquérir des caractéristiques prométastatiques sans modification génétique

Network of mutually repressive metastasis regulators can promote cell heterogeneity and metastatic transitions

Lee, Jiyoung ; Lee, Jinho ; Farquhar, Kevin S. ; Yun, Jieun ; Frankenberger, Casey A. ; Bevilacqua, Elena ; Yeung, Kam ; Kim, Eun-Jin ; Balázsi, Gábor ; Rosner, Marsha Rich

The sources and consequences of nongenetic variability in metastatic progression are largely unknown. To address these questions, we characterized a transcriptional regulatory network for the metastasis suppressor Raf kinase inhibitory protein (RKIP). We previously showed that the transcription factor BACH1 is negatively regulated by RKIP and promotes breast cancer metastasis. Here we demonstrate that BACH1 acts in a double-negative (overall positive) feedback loop to inhibit RKIP transcription [...]