Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine de fusion DNAJB1-PRKACA favorise le développement tumoral via l'altération de la signalisation des kinases inductibles par un sel et la dérégulation du co-activateur transcriptionnel CRTC2 et de l'acétyltransférase p300

DNAJB1-PRKACA fusion drives fibrolamellar liver cancer through impaired SIK signaling and CRTC2/p300-mediated transcriptional reprogramming

Gritti, Ilaria ; Wan, Jinkai ; Weeresekara, Vajira ; Vaz, Joel M. ; Tarantino, Giuseppe ; Bryde, Tenna Holgersen. ; Vijay, Vindhya ; Kammula, Ashwin V. ; Kattel, Prabhat ; Zhu, Songli ; Vu, Phuong ; Chan, Marina ; Wu, Meng-Ju ; Gordan, John D. ; Patra, Krushna C. ; Silveira, Vanessa S. ; Manguso, Robert T. ; Wein, Marc N. ; Ott, Christopher J. ; Qi, Jun ; Liu, David ; Sakamoto, Kei ; Gujral, Taranjit S. ; Bardeesy, Nabeel

Fibrolamellar carcinoma (FLC) is a liver cancer of adolescents and young adults characterized by fusions of the genes encoding the protein kinase A catalytic subunit, PRKACA, and heat shock protein, DNAJB1. The chimeric DNAJB1-PRKACA protein has increased kinase activity and is essential for FLC xenograft growth. Here, we explore the critical oncogenic pathways controlled by DNAJB1-PRKACA using patient-derived FLC models, engineered systems, and patient samples. We show that a core function of [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'organoïdes et d'un modèle murin de tumorigenèse pancréatique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le récepteur ROR2 régule la plasticité cellulaire dans les lésions pancréatiques précancéreuses et cancéreuses

ROR2 Regulates Cellular Plasticity in Pancreatic Neoplasia and Adenocarcinoma

Benitz, Simone ; Steep, Alec ; Nasser, Malak M. ; Preall, Jonathan ; Mahajan, Ujjwal Mukund ; McQuithey, Holly ; Loveless, Ian ; Davis, Erick T. ; Wen, Hui-Ju ; Long, Daniel W. ; Metzler, Thomas ; Zwernik, Samuel ; Louw, Michaela ; Rempinski, Donald ; Salas-Escabillas, Daniel J. ; Brender, Sydney M. ; Song, Linghao ; Huang, Ling ; Theisen, Brian K. ; Zhang, Zhenyu ; Steele, Nina G. ; Regel, Ivonne ; Bednar, Filip ; Crawford, Howard C.

Cellular plasticity is a hallmark of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) starting from the conversion of normal cells into precancerous lesions, to the progression of carcinoma subtypes associated with aggressiveness and therapeutic response. We discovered that normal acinar cell differentiation, maintained by the transcription factor PDX1, suppresses a broad gastric cell identity that is maintained in metaplasia, neoplasia, and the classical subtype of PDAC in a mouse and human. We [...]

Menée à l'aide d'organoïdes et d'un modèle murin de cancer colorectal, cette étude démontre que la perturbation de l'horloge circadienne des cellules colorectales contribue à la progression tumorale en modifiant la composition du microbiote et la perméabilité intestinale

Disruption of the intestinal clock drives dysbiosis and impaired barrier function in colorectal cancer

Fellows, Rachel C. ; Chun, Sung Kook ; Larson, Natalie ; Fortin, Bridget M. ; Mahieu, Alisa L. ; Song, Wei A. ; Seldin, Marcus M. ; Pannunzio, Nicholas R. ; Masri, Selma

Diet is a robust entrainment cue that regulates diurnal rhythms of the gut microbiome. We and others have shown that disruption of the circadian clock drives the progression of colorectal cancer (CRC). While certain bacterial species have been suggested to play driver roles in CRC, it is unknown whether the intestinal clock impinges on the microbiome to accelerate CRC pathogenesis. To address this, genetic disruption of the circadian clock, in an Apc-driven mouse model of CRC, was used to [...]

Menée in vitro et à l'aide notamment de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la voie de signalisation des estrogènes favorise la croissance des tumeurs mammaires en supprimant l'éosinophilie tissulaire associée à la tumeur

Estrogen signaling suppresses tumor-associated tissue eosinophilia to promote breast tumor growth

Artham, Sandeep ; Juras, Patrick K. ; Goyal, Aditi ; Chakraborty, Prabuddha ; Byemerwa, Jovita ; Liu, Siyao ; Wardell, Suzanne E. ; Chakraborty, Binita ; Crowder, Daniel ; Lim, Felicia ; Strawser, Corinne H. ; Newlin, Madeline ; Racioppi, Alessandro ; Dent, Susan ; Mirminachi, Babak ; Roper, Jatin ; Perou, Charles M. ; Chang, Ching-Yi ; McDonnell, Donald P.

Estrogens regulate eosinophilia in asthma and other inflammatory diseases. Further, peripheral eosinophilia and tumor-associated tissue eosinophilia (TATE) predicts a better response to immune checkpoint blockade (ICB) in breast cancer. However, how and if estrogens affect eosinophil biology in tumors and how this influences ICB efficacy has not been determined. Here, we report that estrogens decrease the number of peripheral eosinophils and TATE, and this contributes to increased tumor growth [...]

Menée à l'aide de modèles de métastases cérébrales d'origine murine ou humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une sous-population d'astrocytes bloque l'activité antitumorale des lymphocytes T intratumoraux en sécrétant TIMP 1, un inhibiteur de métallopeptidase

TIMP1 mediates astrocyte-dependent local immunosuppression in brain metastasis acting on infiltrating CD8+ T cells

Priego, Neibla ; de Pablos-Aragoneses, Ana ; Perea-García, María ; Pieri, Valentina ; Hernández-Oliver, Carolina ; Álvaro-Espinosa, Laura ; Rojas, Andrea ; Sanchez, Oliva ; Steindl, Ariane ; Caleiras, Eduardo ; Garcia, Fernando ; Garcia-Martin, Santiago ; Graña-Castro, Osvaldo ; García-Mulero, Sandra ; Serrano, Diego ; Velasco-Beltran, Paloma ; Jimenez-Lasheras, Borja ; Egia-Mendikute, Leire ; Rupp, Luise ; Stammberger, Antonia ; Meinhardt, Matthias ; Chaachou-Charradi, Anas ; Martinez-Saez, Elena ; Bertero, Luca ; Cassoni, Paola ; Mangherini, Luca ; Pellerino, Alessia ; Rudà, Roberta ; Soffietti, Riccardo ; Al-Shahrour, Fátima ; Saftig, Paul ; Sanz-Pamplona, Rebeca ; Schmitz, Marc ; Crocker, Stephen J. ; Calvo, Alfonso ; Palazon, Asis ; Group, RENACER ; Valiente, Manuel

Immunotherapies against brain metastases have shown clinical benefits when applied to asymptomatic patients, but they are largely ineffective in symptomatic cases for unknown reasons. Here we dissect the heterogeneity in metastasis-associated astrocytes using scRNAseq and report a population that blocks the antitumoral activity of infiltrating T cells. This pro-tumoral activity is mediated by the secretion of TIMP1 from a cluster of pSTAT3+ astrocytes that acts on CD63+ CD8+ T cells to modulate [...]

Menée à l'aide de modèles de cellules aneuploïdes d'origine humaine, de données du projet "The Cancer Genome Atlas" et de données d'essais cliniques, cette étude démontre que les cellules présentant des chromosomes supplémentaires compensent leur excès d'ADN en augmentant la dégradation de leurs ARNs et de leurs protéines

Increased RNA and Protein Degradation Is Required for Counteracting Transcriptional Burden and Proteotoxic Stress in Human Aneuploid Cells

Ippolito, Marica Rosaria ; Zerbib, Johanna ; Eliezer, Yonatan ; Reuveni, Eli ; Viganò, Sonia ; De Feudis, Giuseppina ; Shulman, Eldad D. ; Savir Kadmon, Anouk ; Slutsky, Rachel ; Chang, Tiangen ; Campagnolo, Emma M. ; Taglietti, Silvia ; Scorzoni, Simone ; Gianotti, Sara ; Martin, Sara ; Muenzner, Julia ; Mülleder, Michael ; Rozenblum, Nir ; Rubolino, Carmela ; Ben-Yishay, Tal ; Laue, Kathrin ; Cohen-Sharir, Yael ; Vigorito, Ilaria ; Nicassio, Francesco ; Ruppin, Eytan ; Ralser, Markus ; Vazquez, Francisca ; Santaguida, Stefano ; Ben-David, Uri

Aneuploidy results in a stoichiometric imbalance of protein complexes that jeopardizes cellular fitness. Aneuploid cells thus need to compensate for the imbalanced DNA levels by regulating their RNA and protein levels, but the underlying molecular mechanisms remain unknown. In this study, we dissected multiple diploid versus aneuploid cell models. We found that aneuploid cells cope with transcriptional burden by increasing several RNA degradation pathways, and are consequently more sensitive to [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires d'adénocarcinome canalaire du pancréas, d'organoïdes, de modèles murins et de xénogreffes dérivées de tumeurs de patients, cette étude identifie des mécanismes de résistance à l'inhibition de KRAS

Mechanisms of Resistance to Oncogenic KRAS Inhibition in Pancreatic Cancer

Dilly, Julien ; Hoffman, Megan T. ; Abbassi, Laleh ; Li, Ziyue ; Paradiso, Francesca ; Parent, Brendan D. ; Hennessey, Connor J. ; Jordan, Alexander C. ; Morgado, Micaela ; Dasgupta, Shatavisha ; Uribe, Giselle A. ; Yang, Annan ; Kapner, Kevin S. ; Hambitzer, Felix P. ; Qiang, Li ; Feng, Hanrong ; Geisberg, Jacob ; Wang, Junning ; Evans, Kyle E. ; Lyu, Hengyu ; Schalck, Aislyn ; Feng, Ningping ; Lopez, Anastasia M. ; Bristow, Christopher A. ; Kim, Michael P. ; Rajapakshe, Kimal I. ; Bahrambeigi, Vahid ; Roth, Jennifer A. ; Garg, Kavita ; Guerrero, Paola A. ; Stanger, Ben Z. ; Cristea, Simona ; Lowe, Scott W. ; Baslan, Timour ; Van Allen, Eliezer M. ; Mancias, Joseph D. ; Chan, Emily ; Anderson, Abraham ; Katlinskaya, Yuliya V. ; Shalek, Alex K. ; Hong, David S. ; Pant, Shubham ; Hallin, Jill ; Anderes, Kenna ; Olson, Peter ; Heffernan, Timothy P. ; Chugh, Seema ; Christensen, James G. ; Maitra, Anirban ; Wolpin, Brian M. ; Raghavan, Srivatsan ; Nowak, Jonathan A. ; Winter, Peter S. ; Dougan, Stephanie K. ; Aguirre, Andrew J.

KRAS inhibitors demonstrate clinical efficacy in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC); however, resistance is common. Among patients with KRASG12C-mutant PDAC treated with adagrasib or sotorasib, mutations in PIK3CA and KRAS, and amplifications of KRASG12C, MYC, MET, EGFR, and CDK6 emerged at acquired resistance. In PDAC cell lines and organoid models treated with the KRASG12D inhibitor MRTX1133, epithelial-to-mesenchymal transition and PI3K-AKT-mTOR signaling associate with resistance to [...]

Menée à partir de l'analyse multiomique d'échantillons de carcinomes pancréatiques, cette étude compare les caractéristiques cliniques et moléculaires d'un carcinome indifférencié et d'un carcinome indifférencié avec cellules géantes de type ostéoclaste

Characterization of undifferentiated carcinomas of the pancreas with and without osteoclast-like giant cells

Mills, Jamie N ; Gunchick, Valerie ; Mcgue, Jake ; Qin, Zhaoping ; Kumar-Sinha, Chandan ; Bednar, Filip ; Brown, Noah ; Shi, Jiaqi ; Udager, Aaron M ; Frankel, Timothy ; Zalupski, Mark M ; Sahai, Vaibhav

Undifferentiated carcinoma (UC) is a rare subtype of pancreatic cancer differentiated from UC with osteoclast-like giant cells (UC-OGC) in 2019, impacting interpretation of literature that does not distinguish these subtypes. We sought to identify translationally relevant differences between these two variants and as compared to pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC).We characterized clinical and multiomic differences between UC (n = 32) and UC-OGC (n = 15) using DNA-sequencing (seq), RNA-seq, [...]

Menée à l'aide de modèles murins, de xénogreffes dérivées de tumeurs de patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas et d'échantillons tissulaires provenant d'un patient recevant un traitement par adagrasib, cette étude démontre que l'état classique des cellules épithéliales cancéreuses favorise une forte résistance à l'inhibition de KRAS

A Classical Epithelial State Drives Acute Resistance to KRAS Inhibition in Pancreatic Cancer

Singhal, Anupriya ; Styers, Hannah C. ; Rub, Jonathan ; Li, Zhuxuan ; Torborg, Stefan R. ; Kim, Jung Yun ; Grbovic-Huezo, Olivera ; Feng, Huijin ; Tarcan, Zeynep Cagla ; Sahin Ozkan, Hulya ; Hallin, Jill ; Basturk, Olca ; Yaeger, Rona ; Christensen, James G. ; Betel, Doron ; Yan, Yan ; Chio, Iok In Christine ; de Stanchina, Elisa ; Tammela, Tuomas

Intratumoral heterogeneity in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterized by a balance between basal and classical epithelial cancer cell states, with basal dominance associating with chemoresistance and a dismal prognosis. Targeting oncogenic KRAS, the primary driver of pancreatic cancer, shows early promise in clinical trials, but efficacy is limited by acquired resistance. Using genetically engineered mouse models and patient-derived xenografts, we find that basal PDAC cells are [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires d'épithélium colique, de l'imagerie microscopique quantitative et de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte de l'expression de la protéine EMI1 compromet la stabilité chromosomique puis démontre une association entre cette perte d'expression et la transformation cellulaire

Loss of EMI1 compromises chromosome stability and is associated with cellular transformation in colonic epithelial cell contexts

Campos Gudiño, Rubi ; Neudorf, Nicole M. ; Andromidas, Demi ; Lichtensztejn, Zelda ; McManus, Kirk J.

Background : Colorectal cancer (CRC) is still a leading cause of cancer deaths worldwide. Thus, identifying the aberrant genes and proteins underlying disease pathogenesis is critical to improve early detection methods and develop novel therapeutic strategies. Chromosome instability (CIN), or ongoing changes in chromosome complements, is a predominant form of genome instability. It is a driver of genetic heterogeneity found in ~85% of CRCs. Although CIN contributes to CRC pathogenesis, the [...]