Menée à l'aide d'un modèle murin de carcinome hépatocellulaire résistant à la doxorubicine, d'un modèle murin de maladie résiduelle minimale et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients après chimioembolisation, cette étude met en évidence un mécanisme d'échappement immunitaire par lequel les macrophages PD-L1+, en activant la voie de signalisation du facteur TGF bêta dans les cellules cancéreuses de type souche, favorisent le maintien d'une maladie résiduelle minimale

Spatial analysis reveals targetable macrophage-mediated mechanisms of immune evasion in hepatocellular carcinoma minimal residual disease

Lemaitre, Lea ; Adeniji, Nia ; Suresh, Akanksha ; Reguram, Reshma ; Zhang, Josephine ; Park, Jangho ; Reddy, Amit ; Trevino, Alexandro E. ; Mayer, Aaron T. ; Deutzmann, Anja ; Hansen, Aida S. ; Tong, Ling ; Arjunan, Vinodhini ; Kambham, Neeraja ; Visser, Brendan C. ; Dua, Monica M. ; Bonham, C. Andrew ; Kothary, Nishita ; D’Angio, H. Blaize ; Preska, Ryan ; Rosen, Yanay ; Zou, James ; Charu, Vivek ; Felsher, Dean W. ; Dhanasekaran, Renumathy

Hepatocellular carcinoma (HCC) frequently recurs from minimal residual disease (MRD), which persists after therapy. Here, we identified mechanisms of persistence of residual tumor cells using post-chemoembolization human HCC (n = 108 patients, 1.07 million cells) and a transgenic mouse model of MRD. Through single-cell high-plex cytometric imaging, we identified a spatial neighborhood within which PD-L1 + M2-like macrophages interact with stem-like tumor cells, correlating with CD8+ T cell [...]

Menée à partir de l'analyse de l'hétérogénéité spatiale de 401 échantillons de carcinomes hépatocellulaires, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des macrophages exprimant fortement la vimentine favorisent l'activité immunosuppressive des lymphocytes T régulateurs

Spatial single-cell protein landscape reveals vimentinhigh macrophages as immune-suppressive in the microenvironment of hepatocellular carcinoma

Qiu, Xinyao ; Zhou, Tao ; Li, Shuai ; Wu, Jianmin ; Tang, Jing ; Ma, Guosheng ; Yang, Shuai ; Hu, Ji ; Wang, Kaiting ; Shen, Siyun ; Wang, Hongyang ; Chen, Lei

Tumor microenvironment heterogeneity in hepatocellular carcinoma (HCC) on a spatial single-cell resolution is unclear. Here, we conducted co-detection by indexing to profile the spatial heterogeneity of 401 HCC samples with 36 biomarkers. By parsing the spatial tumor ecosystem of liver cancer, we identified spatial patterns with distinct prognosis and genomic and molecular features, and unveiled the progressive role of vimentin (VIM)high macrophages. Integration analysis with eight independent [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins de tumeur mammaire métastatique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la kinase Cdk5 induite par les astrocytes accélère le développement de métastases cérébrales en favorisant l'échappement immunitaire via la suppression de l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I sur la membrane des cellules cancéreuses

Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition

Yuzhalin, Arseniy E. ; Lowery, Frank J. ; Saito, Yohei ; Yuan, Xiangliang ; Yao, Jun ; Duan, Yimin ; Ding, Jingzhen ; Acharya, Sunil ; Zhang, Chenyu ; Fajardo, Abigail ; Chen, Hao-Nien ; Wei, Yongkun ; Sun, Yutong ; Zhang, Lin ; Xiao, Yi ; Li, Ping ; Lorenzi, Philip L. ; Huse, Jason T. ; Fan, Huihui ; Zhao, Zhongming ; Hung, Mien-Chie ; Yu, Dihua

Brain metastases (BrMs) evade the immune response to develop in the brain, yet the mechanisms of BrM immune evasion remains unclear. This study shows that brain astrocytes induce the overexpression of neuronal-specific cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) in breast cancer-derived BrMs, which facilitates BrM outgrowth in mice. Cdk5-overexpressing BrMs exhibit reduced expression and function of the class I major histocompatibility complex (MHC-I) and antigen-presentation pathway, which are restored [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence deux mécanismes distincts par lequel la protéine DAP3 favorise la préservation du niveau de N6-méthyladénosine dans les cellules cancéreuses

Modulation of m6A RNA modification by DAP3 in cancer cells

Han, Jian ; Song, Yangyang ; Xie, Jinghe ; Tano, Vincent ; Shen, Haoqing ; Gan, Wei Liang ; Ng, Larry ; Ng, Bryan Yik Loong ; Ng, Vanessa Hui En ; Sui, Xiaohui ; Tang, Sze Jing ; Chen, Leilei

Dysregulation of N6-methyladenosine (m6A) RNA methylation is prevalent in many cancers. In this study, we demonstrated death dssociated protein 3 (DAP3) as a pivotal global m6A regulator in cancer cells, playing a crucial role in sustaining tumorigenesis by maintaining m6A levels. DAP3 achieves this remarkable m6A modulation through two distinct yet complementary mechanisms. First, DAP3 enhances m6A deposition by facilitating methyltransferase-like 3 (METTL3) binding to m6A sites. Second, DAP3 [...]

Cet article passe en revue les études précliniques et cliniques utilisant la tomographie numérique à émission de positrons et/ou la tomographie à émission monophonique pour suivre la biodistribution in vivo des anticorps multispécifiques, en particulier ceux qui ciblent les tumeurs solides, puis examine également le rôle d'autres modalités d'imagerie moléculaire

Molecular imaging supports the development of multispecific cancer antibodies

van Winkel, Claudia A. J. ; Pierik, Frank R. ; Brouwers, Adrienne H. ; de Groot, Derk Jan A. ; de Vries, Elisabeth G. E. ; Lub-de Hooge, Marjolijn N.

Multispecific antibodies are engineered antibody derivatives that can bind to two or more distinct epitopes or antigens. Unlike mixtures of monospecific antibodies, the binding properties of multispecific antibodies enable two specific molecules to be physically linked, a characteristic with important applications in cancer therapy. The field of multispecific antibodies is highly dynamic and expanding rapidly; to date, 15 multispecific antibodies have been approved for clinical use, of which 11 [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la variation génétique des cellules cancéreuses favorise l'adaptation de ces dernières à la rigidité de la matrice extracellulaire

Genetic variation drives cancer cell adaptation to ECM stiffness

Wang, Ting-Ching ; Sawhney, Suchitaa ; Morgan, Daylin ; Bennett, Richard L. ; Rashmi, Richa ; Estecio, Marcos R. ; Brock, Amy ; Singh, Irtisha ; Baer, Charles F. ; Licht, Jonathan D. ; Lele, Tanmay P.

How changes to the stiffness of the extracellular matrix impact tumor progression is not fully understood. Here, we used the method of experimental evolution to ask how the considerable cell-to-cell genetic variation in cancer cells might interact with extracellular matrix (ECM) stiffness. Our results show the existence of rare tumor clones that are adapted to soft ECM, displaying highly unusual behaviors on soft ECM like spreading, traction force generation, increased growth rate, and nuclear [...]