Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des mutations "conductrices" au niveau du domaine SH2 du côté N terminal de la protéine p85 alpha activent des récepteurs à activité tyrosine kinase

Cancer-associated mutations in the p85α N-terminal SH2 domain activate a spectrum of receptor tyrosine kinases

Li, Xinran ; Lau, Amy Y. T. ; Ng, Angel S. N. ; Aldehaiman, Abdullah ; Zhou, Yuan ; Ng, Patrick K. S. ; Arold, Stefan T. ; Cheung, Lydia W. T.

Phosphoinositide 3-kinase activation typically occurs following stimulation by upstream receptor tyrosine kinases (RTKs), which alleviate p110α inhibition by p85α. p85α and p110α driver mutations have been reported to activate p110α by disrupting the inhibitory interface between p85α and p110α. This study revealed that driver mutations in the p85α N-terminal SH2 domain can enhance p110α activity by inducing the activation of multiple RTKs. Furthermore, combination treatment with RTK and AKT [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la phosphorylation de la thréonine 855 de la protéine CtIP, induite par les dommages causés à l'ADN, favorise la lymphomagenèse

DNA damage–induced phosphorylation of CtIP at a conserved ATM/ATR site T855 promotes lymphomagenesis in mice

Wang, Xiaobin S. ; Menolfi, Demis ; Wu-Baer, Foon ; Fangazio, Marco ; Meyer, Stefanie N. ; Shao, Zhengping ; Wang, Yunyue ; Zhu, Yimeng ; Lee, Brian J. ; Estes, Verna M. ; Cupo, Olivia M. ; Gautier, Jean ; Pasqualucci, Laura ; Dalla-Favera, Riccardo ; Baer, Richard ; Zha, Shan

Upon DNA damage, ATM and ATR kinase phosphorylate CtIP at T855 and several other sites. This study identified a physiological role of DNA damage–induced CtIP phosphorylation at T855 using mouse models. Specifically, we showed that while not affecting normal development and physiological DNA repair in developing lymphocytes, the T885A mutation of CtIP reduced the extent of DNA end resection, compromised the maintenance of the DNA damage–induced G2/M checkpoints, and delayed Myc-induced [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de lésions colorectales pré-cancéreuses, cette étude met en évidence le rôle de la tétraspanine 6 dans la régulation de la carcinogenèse

Tetraspanin 6 is a regulator of carcinogenesis in colorectal cancer

Andrijes, Regina ; Hejmadi, Rahul K. ; Pugh, Matthew ; Rajesh, Sundaresan ; Novitskaya, Vera ; Ibrahim, Maha ; Overduin, Michael ; Tselepis, Chris ; Middleton, Gary W. ; Gyorffy, Balázs ; Beggs, Andrew D. ; Berditchevski, Fedor

Tetraspanin protein (Tspan6) is a member of the tetraspanin family. Using a combination of in vitro and in vivo assays, we demonstrate that Tspan6 functions as a tumor suppressor in colorectal cancer (CRC) by attenuating the epidermal growth factor receptor (EGFR)–based signaling axis. Tspan6 forms a tripartite complex with transmembrane form of TGF-α and an adaptor protein syntenin-1 and negatively regulates secretion of TGF-α. The expression of Tspan6 is frequently decreased in CRC, and this [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'interaction entre la fibronectine et l'ILT3 favorise l'acquisition, par les cellules myéloïdes associées à la tumeur, de propriétés immunosuppressives

The Fibronectin–ILT3 Interaction Functions as a Stromal Checkpoint that Suppresses Myeloid Cells

Paavola, Kevin J. ; Roda, Julie M. ; Lin, Vicky Y. ; Chen, Peirong ; Hollaren, Kyle P. ; Ventura, Richard ; Crawley, Suzanne C. ; Li, Betty ; Chen, Hung- I. H. ; Malmersjö, Seth ; Sharkov, Nikolai A. ; Horner, Geoffrey ; Guo, Wei ; Kutach, Alan K. ; Mondal, Kalyani ; Zhang, Zhen ; Lichtman, Joshua S. ; Song, Christina ; Rivera, Lee B. ; Liu, Wenhui ; Luo, Jian ; Wang, Yan ; Solloway, Mark J. ; Allan, Bernard B. ; Kekatpure, Avantika ; Starck, Shelley R. ; Haldankar, Raj ; Fan, Bin ; Chu, Chun ; Tang, Jie ; Molgora, Martina ; Colonna, Marco ; Kaplan, Daniel D. ; Hsu, Jer-Yuan

Suppressive myeloid cells inhibit antitumor immunity by preventing T-cell responses. Immunoglobulin-like transcript 3 (ILT3; also known as LILRB4) is highly expressed on tumor-associated myeloid cells and promotes their suppressive phenotype. However, the ligand that engages ILT3 within the tumor microenvironment and renders tumor-associated myeloid cells suppressive is unknown. Using a screening approach, we identified fibronectin as a functional ligand for ILT3. The interaction of fibronectin [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe de cancer de la prostate, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la mucolipine-2, un canal ionique endolysosomal, favorise la progression tumorale via la voie de signalisation de l'interleukine IL-1bêta et du facteur nucléaire NF-kappaB

Endolysosomal ion channel MCOLN2 (Mucolipin-2) promotes prostate cancer progression via IL-1beta/NF-kappaB pathway

Yu, Hongyan ; Xie, Mingxu ; Meng, Zhaoyue ; Lo, Chun-Yin ; Chan, Franky Leung ; Jiang, Liwen ; Meng, Xiangqi ; Yao, Xiaoqiang

Background : Prostate cancer (Pca) is the most common cancer type among males worldwide. Dysregulation of Ca2+ signaling plays important roles during Pca progression. However, there is lack of information about the role of endolysosomal Ca2+ -permeable channels in Pca progression. Methods : The expression pattern of MCOLN2 was studied by immunohistochemistry and western blot. Cell viability assay, transwell assay and in vivo tumorigenesis were performed to evaluate the functional role of [...]

Menée à l'aide d'échantillons d'adénocarcinome canalaire du sein d'origine humaine et de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la rupture de l'enveloppe nucléaire, liée à l'encombrement de la tumeur dans le canal mammaire, favorise la sénescence des cellules normales et l'invasion des cellules cancéreuses en causant des dommages à l'ADN via l'exonucléase TREX1

Compromised nuclear envelope integrity drives TREX1-dependent DNA damage and tumor cell invasion

Nader, Guilherme Pedreira de Freitas ; Agüera-González, Sonia ; Routet, Fiona ; Gratia, Matthieu ; Maurin, Mathieu ; Cancila, Valeria ; Cadart, Clotilde ; Palamidessi, Andrea ; Ramos, Rodrigo Nalio ; San Roman, Mabel ; Gentili, Matteo ; Yamada, Ayako ; Williart, Alice ; Lodillinsky, Catalina ; Lagoutte, Emilie ; Villard, Catherine ; Viovy, Jean-Louis ; Tripodo, Claudio ; Galon, Jérôme ; Scita, Giorgio ; Manel, Nicolas ; Chavrier, Philippe ; Piel, Matthieu

Although mutations leading to a compromised nuclear envelope cause diseases such as muscular dystrophies or accelerated aging, the consequences of mechanically induced nuclear envelope ruptures are less known. Here, we show that nuclear envelope ruptures induce DNA damage that promotes senescence in non-transformed cells and induces an invasive phenotype in human breast cancer cells. We find that the endoplasmic reticulum (ER)-associated exonuclease TREX1 translocates into the nucleus after [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de cancer humain de la vessie sur des modèles murins, cette étude démontre que le facteur TRIM28 est un activateur transcriptionnel du promoteur muté du gène TERT

TRIM28 is a transcriptional activator of the mutant TERT promoter in human bladder cancer

Agarwal, Neeraj ; Rinaldetti, Sebastien ; Cheikh, Bassem B. ; Zhou, Qiong ; Hass, Evan P. ; Jones, Robert T. ; Joshi, Molishree ; LaBarbera, Daniel V. ; Knott, Simon R. V. ; Cech, Thomas R. ; Theodorescu, Dan

Telomerase reverse transcriptase (hTERT) is involved in immortalization and survival of cancer cells. Recurring mutations in its promoter often lead to its reexpression in cancer. Therapies targeting hTERT activity have been challenging to develop, and none are in routine use. Using targeted functional genomics knockout screening in a human bladder cancer model, we found that transcription factor TRIM28 activates hTERT expression preferentially from the mutant promoter allele. We also revealed [...]