Menée à partir de données de séquençage du génome entier de 325 personnes avec antécédents familiaux de gliome, cette étude identifie des variants codants ou non codants au niveau de gènes de prédisposition aux cancers

The genomic landscape of familial glioma

Choi, Dong-Joo ; Armstrong, Georgina ; Lozzi, Brittney ; Vijayaraghavan, Prashanth ; Plon, Sharon E. ; Wong, Terence C. ; Boerwinkle, Eric ; Muzny, Donna M. ; Chen, Hsiao-Chi ; Gibbs, Richard A. ; Ostrom, Quinn T. ; Melin, Beatrice ; Deneen, Benjamin ; Bondy, Melissa L. ; The Gliogene Consortium ; Genomics England Research Consortium ; Bainbridge, Matthew N. ; Amos, Christopher I. ; Barnholtz-Sloan, Jill S. ; Bernstein, Jonine L. ; Claus, Elizabeth B. ; Houlston, Richard S. ; Il'yasova, Dora ; Jenkins, Robert B. ; Johansen, Christoffer ; Lachance, Daniel ; Lai, Rose ; Melin, Beatrice S. ; Merrell, Ryan T. ; Olson, Sara H. ; Sadetzki, Siegal ; Schildkraut, Joellen ; Shete, Sanjay ; Ambrose, J. C. ; Arumugam, P. ; Bevers, R. ; Bleda, M. ; Boardman-Pretty, F. ; Boustred, C. R. ; Brittain, H. ; Brown, M. A. ; Caulfield, M. J. ; Chan, G. C. ; Giess, A. ; Griffin, J. N. ; Hamblin, A. ; Henderson, S. ; Hubbard, T. J. P. ; Jackson, R. ; Jones, L. J. ; Kasperaviciute, D. ; Kayikci, M. ; Kousathanas, A. ; Lahnstein, L. ; Lakey, A. ; Leigh, S. E. A. ; Leong, I. U. S. ; Lopez, F. J. ; Maleady-Crowe, F. ; McEntagart, M. ; Minneci, F. ; Mitchell, J. ; Moutsianas, L. ; Mueller, M. ; Murugaesu, N. ; Need, A. C. ; O'Donovan, P. ; Odhams, C. A. ; Patch, C. ; Perez-Gil, D. ; Pereira, M. B. ; Pullinger, J. ; Rahim, T. ; Rendon, A. ; Rogers, T. ; Savage, K. ; Sawant, K. ; Scott, R. H. ; Siddiq, A. ; Sieghart, A. ; Smith, S. C. ; Sosinsky, A. ; Stuckey, A. ; Tanguy, M. ; Taylor Tavares, A. L. ; Thomas, E. R. A. ; Thompson, S. R. ; Tucci, A. ; Welland, M. J. ; Williams, E. ; Witkowska, K. ; Wood, S. M. ; Zarowiecki, M.

Glioma is a rare brain tumor with a poor prognosis. Familial glioma is a subset of glioma with a strong genetic predisposition that accounts for approximately 5% of glioma cases. We performed whole-genome sequencing on an exploratory cohort of 203 individuals from 189 families with a history of familial glioma and an additional validation cohort of 122 individuals from 115 families. We found significant enrichment of rare deleterious variants of seven genes in both cohorts, and the most [...]

Menée à partir de données de la biobanque du Royaume-Uni portant sur 35 426 cas de cancer (durée médiane de suivi : 10,9 ans), cette étude évalue l'association entre trois biomarqueurs de l'âge biologique (utilisation de la méthode "Klemera-Doubal" pour estimer l'âge biologique, âge phénotypique et dérégulation homéostatique) et le risque de développer un des cinq types de cancer suivants : mélanome, cancer colorectal, cancer du sein, de la prostate ou du poumon

Clinical biomarker-based biological aging and risk of cancer in the UK Biobank

Mak, Jonathan K. L. ; McMurran, Christopher E. ; Kuja-Halkola, Ralf ; Hall, Per ; Czene, Kamila ; Jylhävä, Juulia ; Hägg, Sara

Background : Despite a clear link between aging and cancer, there has been inconclusive evidence on how biological age (BA) may be associated with cancer incidence. Methods : We studied 308,156 UK Biobank participants with no history of cancer at enrolment. Using 18 age-associated clinical biomarkers, we computed three BA measures (Klemera-Doubal method [KDM], PhenoAge, homeostatic dysregulation [HD]) and assessed their associations with incidence of any cancer and five common cancers (breast, [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du pancréas, de sphéroïdes, de modèles murins et d'échantillons tumoraux issus de patients, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur TGF-bêta, en favorisant l'expression de l'activine A via la perte d'expression de la méthyltransférase KMT2D, facilite la progression tumorale et le processus métastatique

KMT2D links TGF-β signaling to noncanonical activin pathway and regulates pancreatic cancer cell plasticity

Lu, Shuang ; Kim, Hong Sun ; Cao, Yubo ; Bedi, Karan ; Zhao, Lili ; Narayanan, Ishwarya Venkata ; Magnuson, Brian ; Gu, Yumei ; Yang, Jing ; Yi, Zhujun ; Babaniamansour, Sepideh ; Shameon, Sargis ; Xu, Chang ; Paulsen, Michelle T. ; Qiu, Ping ; Jeyarajan, Sivakumar ; Ljungman, Mats ; Thomas, Dafydd ; Dou, Yali ; Crawford, Howard ; di Magliano, Marina Pasca ; Ge, Kai ; Yang, Bo ; Shi, Jiaqi

Although KMT2D, also known as MLL2, is known to play an essential role in development, differentiation, and tumor suppression, its role in pancreatic cancer development is not well understood. Here, we discovered a novel signaling axis mediated by KMT2D, which links TGF-bêta to the activin A pathway. We found that TGF-bêta upregulates a microRNA, miR-147b, which in turn leads to post-transcriptional silencing of KMT2D. Loss of KMT2D induces the expression and secretion of activin A, which [...]

Menée notamment à l'aide d'échantillons sanguins prélevés sur des personnes en bonne santé, de cellules circulantes de cancers du poumon non à petites cellules et de modèles murins, cette étude française met en évidence un mécanisme par lequel le cuivre, en pénétrant dans les mitochondries des macrophages, favorise une chaîne de réactions qui conduit à l'expression de gènes impliqués dans le processus inflammatoire puis démontre que la supformine (un dimère de la metformine) peut, en neutralisant le cuivre, réduire l'inflammation et freiner la transition épithélio-mésenchymateuse des cellules cancéreuses

A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation

Solier, Stéphanie ; Müller, Sebastian ; Cañeque, Tatiana ; Versini, Antoine ; Mansart, Arnaud ; Sindikubwabo, Fabien ; Baron, Leeroy ; Emam, Laila ; Gestraud, Pierre ; Pantoș, G. Dan ; Gandon, Vincent ; Gaillet, Christine ; Wu, Ting-Di ; Dingli, Florent ; Loew, Damarys ; Baulande, Sylvain ; Durand, Sylvère ; Sencio, Valentin ; Robil, Cyril ; Trottein, François ; Péricat, David ; Näser, Emmanuelle ; Cougoule, Céline ; Meunier, Etienne ; Bègue, Anne-Laure ; Salmon, Hélène ; Manel, Nicolas ; Puisieux, Alain ; Watson, Sarah ; Dawson, Mark A. ; Servant, Nicolas ; Kroemer, Guido ; Annane, Djillali ; Rodriguez, Raphaël

Inflammation is a complex physiological process triggered in response to harmful stimuli1. It involves cells of the immune system capable of clearing sources of injury and damaged tissues. Excessive inflammation can occur as a result of infection and is a hallmark of several diseases2–4. The molecular bases underlying inflammatory responses are not fully understood. Here we show that the cell surface glycoprotein CD44, which marks the acquisition of distinct cell phenotypes in the context of [...]

Menée à l'aide d'une xénogreffe de rhabdomyosarcome ne présentant pas de fusion de gènes, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription TWIST2, en induisant le remodelage de la chromatine, favorise la croissance tumorale

TWIST2-mediated chromatin remodeling promotes fusion-negative rhabdomyosarcoma

Shah, Akansha M. ; Guo, Lei ; Morales, Maria Gabriela ; Jaichander, Priscilla ; Chen, Kenian ; Huang, Huocong ; Cano Hernandez, Karla ; Xu, Lin ; Bassel-Duby, Rhonda ; Olson, Eric N. ; Liu, Ning

Rhabdomyosarcoma (RMS) is a common soft tissue sarcoma in children that resembles developing skeletal muscle. Unlike normal muscle cells, RMS cells fail to differentiate despite expression of the myogenic determination protein MYOD. The TWIST2 transcription factor is frequently overexpressed in fusion-negative RMS (FN-RMS). TWIST2 blocks differentiation by inhibiting MYOD activity in myoblasts, but its role in FN-RMS pathogenesis is incompletely understood. Here, we show that knockdown of [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules de glioblastome, en modifiant les circuits neuronaux, favorisent la progression tumorale, altèrent la cognition et réduisent la survie

Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival

Krishna, Saritha ; Choudhury, Abrar ; Keough, Michael B. ; Seo, Kyounghee ; Ni, Lijun ; Kakaizada, Sofia ; Lee, Anthony ; Aabedi, Alexander ; Popova, Galina ; Lipkin, Benjamin ; Cao, Caroline ; Nava Gonzales, Cesar ; Sudharshan, Rasika ; Egladyous, Andrew ; Almeida, Nyle ; Zhang, Yalan ; Molinaro, Annette M. ; Venkatesh, Humsa S. ; Daniel, Andy G. S. ; Shamardani, Kiarash ; Hyer, Jeanette ; Chang, Edward F. ; Findlay, Anne ; Phillips, Joanna J. ; Nagarajan, Srikantan ; Raleigh, David R. ; Brang, David ; Monje, Michelle ; Hervey-Jumper, Shawn L.

Gliomas synaptically integrate into neural circuits1,2. Previous research has demonstrated bidirectional interactions between neurons and glioma cells, with neuronal activity driving glioma growth1–4 and gliomas increasing neuronal excitability2,5–8. Here we sought to determine how glioma-induced neuronal changes influence neural circuits underlying cognition and whether these interactions influence patient survival. Using intracranial brain recordings during lexical retrieval language tasks in [...]

Menée à partir de l'analyse de l'ADN de 7 045 échantillons sanguins prélevés sur 3 359 personnes (âge : de 60 à 91 ans ; âge moyen : 68 ans), cette étude caractérise l'évolution de l'hématopoïèse clonale

Evolutionary landscape of clonal hematopoiesis in 3,359 individuals from the general population

van Zeventer, Isabelle A. ; de Graaf, Aniek O. ; Salzbrunn, Jonas B. ; Nolte, Ilja M. ; Kamphuis, Priscilla ; Dinmohamed, Avinash ; van der Reijden, Bert A. ; Schuringa, Jan Jacob ; Jansen, Joop H. ; Huls, Gerwin

Knowledge about evolution of clonal hematopoiesis, which may drive malignant progression, is crucial for clinical decision-making. We investigated the landscape of clonal evolution by error-corrected sequencing on 7,045 sequential samples from 3,359 individuals in the prospective population-based Lifelines cohort, with a special focus on cytosis and cytopenia. Spliceosome (SRSF2/U2AF1/SF3B1) and JAK2 mutated clones show highest growth rates over a median 3.6-year period, while clone sizes for [...]

Cet article analyse le rôle des cellules cancéreuses et de la méthylation de l'ADN des cellules immunitaires dans la modification du microenvironnement immunitaire des tumeurs solides, examine les mécanismes impliqués puis identifie des stratégies thérapeutiques

Reshaping the tumour immune microenvironment in solid tumours via tumour cell and immune cell DNA methylation: from mechanisms to therapeutics

Zhong, Fengyun ; Lin, Yilin ; Zhao, Long ; Yang, Changjiang ; Ye, Yingjiang ; Shen, Zhanlong

In recent years, the tumour microenvironment (TME) of solid tumours has attracted more and more attention from researchers, especially those non-tumour components such as immune cells. Infiltration of various immune cells causes tumour immune microenvironment (TIME) heterogeneity, and results in different therapeutic effects. Accumulating evidence showed that DNA methylation plays a crucial role in remodelling TIME and is associated with the response towards immune checkpoint inhibitors (ICIs). [...]

Menée à partir de l'analyse multiomique d'échantillons tumoraux et d'échantillons tissulaires adjacents normaux prélevés sur 8 patients atteints d'un cancer du poumon, cette étude examine la relation entre les caractéristiques de l'immunopeptidome, l'infiltration de la tumeur par les lymphocytes T, la présence d'une inflammation et l'immunosélection

The immunopeptidome landscape associated with T cell infiltration, inflammation and immune editing in lung cancer

Kraemer, Anne I. ; Chong, Chloé ; Huber, Florian ; Pak, HuiSong ; Stevenson, Brian J. ; Müller, Markus ; Michaux, Justine ; Altimiras, Emma Ricart ; Rusakiewicz, Sylvie ; Simó-Riudalbas, Laia ; Planet, Evarist ; Wiznerowicz, Maciej ; Dagher, Julien ; Trono, Didier ; Coukos, George ; Tissot, Stephanie ; Bassani-Sternberg, Michal

One key barrier to improving efficacy of personalized cancer immunotherapies that are dependent on the tumor antigenic landscape remains patient stratification. Although patients with CD3+CD8+ T cell-inflamed tumors typically show better response to immune checkpoint inhibitors, it is still unknown whether the immunopeptidome repertoire presented in highly inflamed and noninflamed tumors is substantially different. We surveyed 61 tumor regions and adjacent nonmalignant lung tissues from 8 [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins de glioblastome et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients, cette étude met en évidence le rôle de l'enzyme DOHH (deoxyhypusine hydroxylase) dans l'agressivité de la tumeur ainsi que l'intérêt d'inhiber son expression pour enrayer la prolifération, la migration et l'invasion des tissus par des cellules cancéreuses

Deoxyhypusine hydroxylase: A novel therapeutic target differentially expressed in short-term vs long-term survivors of glioblastoma

Ofek, Paula ; Yeini, Eilam ; Arad, Gali ; Danilevsky, Artem ; Pozzi, Sabina ; Luna, Christian Burgos ; Dangoor, Sahar Israeli ; Grossman, Rachel ; Ram, Zvi ; Shomron, Noam ; Brem, Henry ; Hyde, Thomas M. ; Geiger, Tamar ; Satchi-Fainaro, Ronit

Glioblastoma (GB) is the most aggressive neoplasm of the brain. Poor prognosis is mainly attributed to tumor heterogeneity, invasiveness and drug resistance. Only a small fraction of GB patients survives longer than 24 months from the time of diagnosis (ie, long-term survivors [LTS]). In our study, we aimed to identify molecular markers associated with favorable GB prognosis as a basis to develop therapeutic applications to improve patients' outcome. We have recently assembled a proteogenomic [...]