Menée à l'aide de lignées cellulaires d'épithélium mammaire, d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du sein triple négatif ou d'un carcinome séreux de haut grade et menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude analyse l'effet de processus mutationnels (amplifications, altération du nombre de copies) sur la variation génomique des cellules

Single-cell genomic variation induced by mutational processes in cancer

Funnell, Tyler ; O’Flanagan, Ciara H. ; Williams, Marc J. ; McPherson, Andrew ; McKinney, Steven ; Kabeer, Farhia ; Lee, Hakwoo ; Salehi, Sohrab ; Vázquez-García, Ignacio ; Shi, Hongyu ; Leventhal, Emily ; Masud, Tehmina ; Eirew, Peter ; Yap, Damian ; Zhang, Allen W. ; Lim, Jamie L. P. ; Wang, Beixi ; Brimhall, Jazmine ; Biele, Justina ; Ting, Jerome ; Au, Vinci ; Van Vliet, Michael ; Liu, Yi Fei ; Beatty, Sean ; Lai, Daniel ; Pham, Jenifer ; Grewal, Diljot ; Abrams, Douglas ; Havasov, Eliyahu ; Leung, Samantha ; Bojilova, Viktoria ; Moore, Richard A. ; Rusk, Nicole ; Uhlitz, Florian ; Ceglia, Nicholas ; Weiner, Adam C. ; Zaikova, Elena ; Douglas, J. Maxwell ; Zamarin, Dmitriy ; Weigelt, Britta ; Kim, Sarah H. ; da Cruz Paula, Arnaud ; Reis-Filho, Jorge S. ; Martin, Spencer D. ; Li, Yangguang ; Xu, Hong ; de Algara, Teresa Ruiz ; Lee, So Ra ; Llanos, Viviana Cerda ; Huntsman, David G. ; McAlpine, Jessica N. ; Hannon, Gregory J. ; Battistoni, Georgia ; Bressan, Dario ; Cannell, Ian G. ; Casbolt, Hannah ; Jauset, Cristina ; Kovačević, Tatjana ; Mulvey, Claire M. ; Nugent, Fiona ; Ribes, Marta Paez ; Pearson, Isabella ; Qosaj, Fatime ; Sawicka, Kirsty ; Wild, Sophia A. ; Williams, Elena ; Laks, Emma ; Smith, Austin ; Roth, Andrew ; Balasubramanian, Shankar ; Lee, Maximilian ; Bodenmiller, Bernd ; Burger, Marcel ; Kuett, Laura ; Tietscher, Sandra ; Windhager, Jonas ; Boyden, Edward S. ; Alon, Shahar ; Cui, Yi ; Emenari, Amauche ; Goodwin, Daniel R. ; Karagiannis, Emmanouil D. ; Sinha, Anubhav ; Wassie, Asmamaw T. ; Caldas, Carlos ; Bruna, Alejandra ; Callari, Maurizio ; Greenwood, Wendy ; Lerda, Giulia ; Eyal-Lubling, Yaniv ; Rueda, Oscar M. ; Shea, Abigail ; Harris, Owen ; Becker, Robby ; Grimaldo, Flaminia ; Harris, Suvi ; Vogl, Sara Lisa ; Joyce, Johanna A. ; Watson, Spencer S. ; Tavare, Simon ; Dinh, Khanh N. ; Fisher, Eyal ; Kunes, Russell ; Walton, Nicholas A. ; Al Sa’d, Mohammed ; Chornay, Nick ; Dariush, Ali ; González-Solares, Eduardo A. ; González-Fernández, Carlos ; Yoldaş, Aybüke Küpcü ; Miller, Neil ; Zhuang, Xiaowei ; Fan, Jean ; Lee, Hsuan ; Sepúlveda, Leonardo A. ; Xia, Chenglong ; Zheng, Pu ; Shah, Sohrab P. ; Aparicio, Samuel ; Imaxt Consortium

How cell-to-cell copy number alterations that underpin genomic instability1 in human cancers drive genomic and phenotypic variation, and consequently the evolution of cancer2, remains understudied. Here, by applying scaled single-cell whole-genome sequencing3 to wild-type, TP53-deficient and TP53-deficient;BRCA1-deficient or TP53-deficient;BRCA2-deficient mammary epithelial cells (13,818 genomes), and to primary triple-negative breast cancer (TNBC) and high-grade serous ovarian cancer (HGSC) [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux et d'échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'un cancer colorectal, cette étude analyse l'interaction et l'implication des modifications génétiques et épigénétiques dans la tumorigenèse

The co-evolution of the genome and epigenome in colorectal cancer

Heide, Timon ; Househam, Jacob ; Cresswell, George D. ; Spiteri, Inmaculada ; Lynn, Claire ; Mossner, Maximilian ; Kimberley, Chris ; Fernández-Mateos, Javier ; Chen, Bingjie ; Zapata, Luis ; James, Chela ; Barozzi, Iros ; Chkhaidze, Ketevan ; Nichol, Daniel ; Gunasri, Vinaya ; Berner, Alison ; Schmidt, Melissa ; Lakatos, Eszter ; Baker, Ann-Marie ; Costa, Helena ; Mitchinson, Miriam ; Piazza, Rocco ; Jansen, Marnix ; Caravagna, Giulio ; Ramazzotti, Daniele ; Shibata, Darryl ; Bridgewater, John ; Rodriguez-Justo, Manuel ; Magnani, Luca ; Graham, Trevor A. ; Sottoriva, Andrea

Colorectal malignancies are a leading cause of cancer-related death1 and have undergone extensive genomic study2,3. However, DNA mutations alone do not fully explain malignant transformation4–7. Here we investigate the co-evolution of the genome and epigenome of colorectal tumours at single-clone resolution using spatial multi-omic profiling of individual glands. We collected 1,370 samples from 30 primary cancers and 8 concomitant adenomas and generated 1,207 chromatin accessibility profiles, [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de xénogreffes de cancer de la prostate, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'ubiquitine ligase COP1, en favorisant la dégradation du facteur de transcription GATA2, inhibe l'expression du récepteur androgénique et réprime la croissance des cellules cancéreuses ainsi que leur résistance à la castration

A COP1-GATA2 axis suppresses AR signaling and prostate cancer

Shen, Tao ; Dong, Bingning ; Meng, Yanling ; Moore, David D. ; Yang, Feng

Androgen receptor (AR) signaling is crucial for driving prostate cancer (PCa), the most diagnosed and the second leading cause of death in male patients with cancer in the United States. Androgen deprivation therapy is initially effective in most instances of AR-positive advanced or metastatic PCa. However, patients inevitably develop lethal castration-resistant PCa (CRPC), which is also resistant to the next-generation AR signaling inhibitors. Most CRPCs maintain AR expression, and blocking AR [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins, d'échantillons tumoraux et d'échantillons tissulaires normaux prélevés sur 10 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'oesophage et sur 8 patients atteints à la fois de cette maladie et d'un cancer hypopharyngé, cette étude analyse la présence intratumorale de mutations liées à la consommation d'alcool, l'hétérogénéité des tumeurs synchrones et l'origine clonale de ces dernières

Clonal relationship and alcohol consumption-associated mutational signature in synchronous hypopharyngeal tumours and oesophageal squamous cell carcinoma

Ko, Josephine Mun-Yee ; Guo, Chen ; Liu, Conghui ; Ning, Lvwen ; Dai, Wei ; Tao, Lihua ; Lo, Anthony Wing-Ip ; Wong, Carissa Wing-Yan ; Wong, Ian Yu-Hong ; Chan, Fion Siu-Yin ; Wong, Claudia Lai-Yin ; Chan, Kwan Kit ; Law, Tsz Ting ; Lee, Nikki Pui-Yue ; Liu, Zhichao ; Jiang, Haoyao ; Li, Zhigang ; Law, Simon ; Lung, Maria Li

Background : The patients with dual oesophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and hypopharyngeal cancer (HPC) have poor prognosis; their underlying genetic pathogenesis is unclear. We hypothesise that development of synchronous ESCC/HPC depends on multicentricity or independent origin, rather than multifocality due to local or lateral spreading. Method : Multiple region whole-exome sequencing (M-WES) and clonality analysis were used to assess clonal relationship and spatial inter- or [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude démontre que la privation de glucose favorise l'accumulation de la fructose-1,6-bisphosphatase 1 dans le noyau des hépatocytes normaux et que l'inactivation de cette enzyme (par la O-GlcNAc-glycosylation de la sérine 124) dans les cellules hépatiques cancéreuses favorise l'activité du récepteur PPAR alpha, la bêta-oxydation et la croissance tumorale

Fructose-1,6-bisphosphatase 1 functions as a protein phosphatase to dephosphorylate histone H3 and suppresses PPARalpha-regulated gene transcription and tumour growth

Wang, Zheng ; Li, Min ; Jiang, Hongfei ; Luo, Shudi ; Shao, Fei ; Xia, Yan ; Yang, Mengke ; Ren, Xiangle ; Liu, Tong ; Yan, Meisi ; Qian, Xu ; He, Haiyan ; Guo, Dong ; Duan, Yuran ; Wu, Ke ; Wang, Lei ; Ji, Guimei ; Shen, Yuli ; Li, Lin ; Zheng, Peixiang ; Dong, Bofei ; Fang, Jing ; Zheng, Min ; Liang, Tingbo ; Li, Haitao ; Yu, Rilei ; Xu, Daqian ; Lu, Zhimin

Tumour cells exhibit greater metabolic plasticity than normal cells and possess selective advantages for survival and proliferation with unclearly defined mechanisms. Here we demonstrate that glucose deprivation in normal hepatocytes induces PERK-mediated fructose-1,6-bisphosphatase 1 (FBP1) S170 phosphorylation, which converts the FBP1 tetramer to monomers and exposes its nuclear localization signal for nuclear translocation. Importantly, nuclear FBP1 binds PPAR

Menée à l'aide de modèles de xénogreffes de cancer du poumon à petites cellules, cette étude présente un système de marquage cellulaire couplé à la technologie d'imagerie par faisceau d'ions multiplexés pour suivre le comportement des cellules dans la tumeur et met en évidence l'expansion préférentielle de certains sous-types cellulaires

Spatial epitope barcoding reveals clonal tumor patch behaviors

Rovira-Clavé, Xavier ; Drainas, Alexandros P. ; Jiang, Sizun ; Bai, Yunhao ; Baron, Maya ; Zhu, Bokai ; Dallas, Alec E. ; Lee, Myung Chang ; Chu, Theresa P. ; Holzem, Alessandra ; Ayyagari, Ramya ; Bhattacharya, Debadrita ; McCaffrey, Erin F. ; Greenwald, Noah F. ; Markovic, Maxim ; Coles, Garry L. ; Angelo, Michael ; Bassik, Michael C. ; Sage, Julien ; Nolan, Garry P.

Intratumoral heterogeneity is a seminal feature of human tumors contributing to tumor progression and response to treatment. Current technologies are still largely unsuitable to accurately track phenotypes and clonal evolution within tumors, especially in response to genetic manipulations. Here, we developed epitopes for imaging using combinatorial tagging (EpicTags), which we coupled to multiplexed ion beam imaging (EpicMIBI) for in situ tracking of barcodes within tissue microenvironments. [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du sein, de sphéroïdes et de xénogreffes, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine tau 14-3-3 favorise la perte d'expression des récepteurs estrogéniques via l'induction du récepteur ER alpha 36, une isoforme du récepteur ER alpha 66, et l'inhibition du facteur de transcription GATA3

14-3-3 tau drives estrogen receptor loss via ER alpha 36 induction and GATA3 inhibition in breast cancer

Garan, Lidija A. Wilhelms ; Xiao, Yang ; Lin, Weei-Chin

About one-fourth of recurrent estrogen receptor–positive (ER+) breast cancers lose ER expression, leading to endocrine therapy failure. However, the mechanisms underlying ER loss remain to be fully explored. We now show that 14-3-3

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cholangiocarcinome intrahépatique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la modification par la méthyltransférase METTL1 de la méthylguanosine N7 de l'ARN de transfert favorise l'infiltration intratumorale des cellules myéloïdes suppressives et démontre l'intérêt de cibler ce processus pour améliorer l'efficacité des anti-PD1

Targeting tumour-intrinsic N7-methylguanosine tRNA modification inhibits MDSC recruitment and improves anti-PD-1 efficacy

Liu, Haining ; Zeng, Xuezhen ; Ren, Xuxin ; Zhang, Yifan ; Huang, Manling ; Tan, Li ; Dai, Zihao ; Lai, Jiaming ; Xie, Wenxuan ; Chen, Zebin ; Peng, Sui ; Xu, Lixia ; Chen, Shuling ; Shen, Shunli ; Kuang, Ming ; Lin, Shuibin

Objective : Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC) exhibits very low response rate to immune checkpoint inhibitors (ICIs) and the underlying mechanism is largely unknown. We investigate the tumour immune microenvironment (TIME) of ICCs and the underlying regulatory mechanisms with the aim of developing new target to inhibit tumour growth and improve anti-programmed cell death protein-1 (PD-1) efficacy. Design : Tumour tissues from patients with ICC together with hydrodynamic ICC mouse models [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons tumoraux, de modèles murins et d'une approche multiomique, cette étude identifie trois grandes catégories de fibroblastes associés au cancer qui sont maintenues au cours de la tumorigenèse, spatialement distinctes et remarquablement bien conservées parmi les espèces et les types tumoraux

Multiomic analysis reveals conservation of cancer-associated fibroblast phenotypes across species and tissue of origin

Foster, Deshka S. ; Januszyk, Michael ; Delitto, Daniel ; Yost, Kathryn E. ; Griffin, Michelle ; Guo, Jason ; Guardino, Nicholas ; Delitto, Andrea E. ; Chinta, Malini ; Burcham, Austin R. ; Nguyen, Alan T. ; Bauer-Rowe, Khristian E. ; Titan, Ashley L. ; Salhotra, Ankit ; Jones, R. Ellen ; da Silva, Oscar ; Lindsay, Hunter G. ; Berry, Charlotte E. ; Chen, Kellen ; Henn, Dominic ; Mascharak, Shamik ; Talbott, Heather E. ; Kim, Alexia ; Nosrati, Fatemeh ; Sivaraj, Dharshan ; Ransom, R. Chase ; Matthews, Michael ; Khan, Anum ; Wagh, Dhananjay ; Coller, John ; Gurtner, Geoffrey C. ; Wan, Derrick C. ; Wapnir, Irene L. ; Chang, Howard Y. ; Norton, Jeffrey A. ; Longaker, Michael T.

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are integral to the solid tumor microenvironment. CAFs were once thought to be a relatively uniform population of matrix-producing cells, but single-cell RNA sequencing has revealed diverse CAF phenotypes. Here, we further probed CAF heterogeneity with a comprehensive multiomics approach. Using paired, same-cell chromatin accessibility and transcriptome analysis, we provided an integrated analysis of CAF subpopulations over a complex spatial transcriptomic [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la ligase UBR2, en dégradant par ubiquitinylation les chaînes lourdes des myosines IIb et IIx, favorise la perte musculaire liée au cancer

UBR2 targets myosin heavy chain IIb and IIx for degradation: Molecular mechanism essential for cancer-induced muscle wasting

Gao, Song ; Zhang, Guohua ; Zhang, Zicheng ; Zhu, James Z. ; Li, Li ; Zhou, Yong ; Rodney, George G. ; Abo-Zahrah, Reem S. ; Anderson, Lindsey ; Garcia, José M. ; Kwon, Yong Tae ; Li, Yi-Ping

Cancer cachexia is a lethal metabolic syndrome featuring muscle wasting with preferential loss of fast-twitching muscle mass through an undefined mechanism. Here, we show that cancer induces muscle wasting by selectively degrading myosin heavy chain (MHC) subtypes IIb and IIx through E3 ligase UBR2-mediated ubiquitylation. Induction of MHC loss and atrophy in C2C12 myotubes and mouse tibialis anterior (TA) by murine cancer cells required UBR2 up-regulation by cancer. Genetic gain or loss of [...]

Menée à partir du séquençage ciblé de l'ADN d'échantillons de moelle osseuse prélevés sur 56 patients avec leucémie myéloïde aiguë cytogénétiquement normale et hyperleucocytose (durée médiane de suivi : 61,9 mois ; âge médian : 54 ans), cette étude identifie les caractéristiques moléculaires de ce type de leucémie et analyse leur impact sur le pronostic

Molecular profiling of patients with cytogenetically normal acute myeloid leukemia and hyperleukocytosis

Pastore, Friederike ; Pastore, Alessandro ; Rothenberg-Thurley, Maja ; Metzeler, Klaus H. ; Ksienzyk, Bianka ; Schneider, Stephanie ; Bohlander, Stefan K. ; Braess, Jan ; Sauerland, Maria C. ; Görlich, Dennis ; Berdel, Wolfgang E. ; Wörmann, Bernhard ; von Bergwelt-Baildon, Michael S. ; Hiddemann, Wolfgang ; Spiekermann, Karsten

Background : Acute myeloid leukemia (AML) with initial hyperleukocytosis is associated with high early mortality and a poor prognosis. The aims of this study were to delineate the underlying molecular landscape in the largest cytogenetic risk group, cytogenetically normal acute myeloid leukemia (CN-AML), and to assess the prognostic relevance of recurrent mutations in the context of hyperleukocytosis and clinical risk factors. Methods : The authors performed a targeted sequencing of 49 [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires ainsi que d'échantillons de sang et de moelle osseuse provenant de patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë ou de témoins sains, cette étude identifie des régions amplificatrices et inactivatrices distales spécifiques de ce type de leucémie ainsi que des modifications de l'organisation tridimensionnelle du génome

Subtype-specific 3D genome alteration in acute myeloid leukaemia

Xu, Jie ; Song, Fan ; Lyu, Huijue ; Kobayashi, Mikoto ; Zhang, Baozhen ; Zhao, Ziyu ; Hou, Ye ; Wang, Xiaotao ; Luan, Yu ; Jia, Bei ; Stasiak, Lena ; Wong, Josiah Hiu-yuen ; Wang, Qixuan ; Jin, Qi ; Jin, Qiushi ; Fu, Yihao ; Yang, Hongbo ; Hardison, Ross C. ; Dovat, Sinisa ; Platanias, Leonidas C. ; Diao, Yarui ; Yang, Yue ; Yamada, Tomoko ; Viny, Aaron D. ; Levine, Ross L. ; Claxton, David ; Broach, James R. ; Zheng, Hong ; Yue, Feng

Acute myeloid leukaemia (AML) represents a set of heterogeneous myeloid malignancies, and hallmarks include mutations in epigenetic modifiers, transcription factors and kinases1,2,3,4,5. The extent to which mutations in AML drive alterations in chromatin 3D structure and contribute to myeloid transformation is unclear. Here we use Hi-C and whole-genome sequencing to analyse 25 samples from patients with AML and 7 samples from healthy donors. Recurrent and subtype-specific alterations in A/B [...]

Menée à l'aide d'échantillons sanguins prélevés sur 118 patients sains présentant ou non des variants pathogènes au niveau des gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de l'ADN (MMR) et menée sur 37 patients atteints d'un cancer colorectal lié ou non à la présence de variants pathogènes sur les gènes MMR, cette étude analyse le profil des microARNs circulants du syndrome de Lynch

Systemic circulating microRNA landscape in Lynch syndrome

Sievänen, Tero ; Korhonen, Tia-Marje ; Jokela, Tiina ; Ahtiainen, Maarit ; Lahtinen, Laura ; Kuopio, Teijo ; Lepisto, Anna ; Sillanpää, Elina ; Mecklin, Jukka-Pekka ; Seppälä, Toni T. ; Laakkonen, Eija K.

Circulating microRNAs (c-miRs) are small non-coding RNA molecules that migrate throughout the body and regulate gene expression. Global c-miR expression patterns (c-miRnomes) change with sporadic carcinogenesis and have predictive potential in early detection of cancers. However, there are no studies that have assessed whether c-miRnomes display similar potential in carriers of inherited pathogenic mismatch-repair gene variants (path_MMR), known as Lynch syndrome (LS), who are predisposed to [...]