Menée à l'aide de modèles murins de tumeurs traitées par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, cette étude met en évidence un mécanisme épigénétique par lequel la méthyltransférase SETDB1 supprime l'immunogénicité intrinsèque de la tumeur

Epigenetic silencing by SETDB1 suppresses tumour intrinsic immunogenicity

Griffin, Gabriel K. ; Wu, Jingyi ; Iracheta-Vellve, Arvin ; Patti, James C. ; Hsu, Jeffrey ; Davis, Thomas ; Dele-Oni, Deborah ; Du, Peter P. ; Halawi, Aya G. ; Ishizuka, Jeffrey J. ; Kim, Sarah Y. ; Klaeger, Susan ; Knudsen, Nelson H. ; Miller, Brian C. ; Nguyen, Tung H. ; Olander, Kira E. ; Papanastasiou, Malvina ; Rachimi, Suzanna ; Robitschek, Emily J. ; Schneider, Emily M. ; Yeary, Mitchell D. ; Zimmer, Margaret D. ; Jaffe, Jacob D. ; Carr, Steven A. ; Doench, John G. ; Haining, W. Nicholas ; Yates, Kathleen B. ; Manguso, Robert T. ; Bernstein, Bradley E.

Epigenetic dysregulation is a defining feature of tumorigenesis that is implicated in immune escape1,2. Here, to identify factors that modulate the immune sensitivity of cancer cells, we performed in vivo CRISPR–Cas9 screens targeting 936 chromatin regulators in mouse tumour models treated with immune checkpoint blockade. We identified the H3K9 methyltransferase SETDB1 and other members of the HUSH and KAP1 complexes as mediators of immune escape3–5. We also found that amplification of SETDB1 [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins obèses, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les espèces réactives de l'oxygène produites par les neutrophiles favorisent le déploiement par ces derniers de pièges à ADN extracellulaire, affaiblissent les jonctions endothéliales et facilitent la migration des cellules cancéreuses

Neutrophil oxidative stress mediates obesity-associated vascular dysfunction and metastatic transmigration

McDowell, Sheri A. C. ; Luo, Robin B. E. ; Arabzadeh, Azadeh ; Doré, Samuel ; Bennett, Nicolas C. ; Breton, Valérie ; Karimi, Elham ; Rezanejad, Morteza ; Yang, Ryan R. ; Lach, Katherine D. ; Issac, Marianne S. M. ; Samborska, Bozena ; Perus, Lucas J. M. ; Moldoveanu, Dan ; Wei, Yuhong ; Fiset, Benoit ; Rayes, Roni F. ; Watson, Ian R. ; Kazak, Lawrence ; Guiot, Marie-Christine ; Fiset, Pierre O. ; Spicer, Jonathan D. ; Dannenberg, Andrew J. ; Walsh, Logan A. ; Quail, Daniela F.

Metastasis is the leading cause of cancer-related deaths, and obesity is associated with increased breast cancer (BC) metastasis. Preclinical studies have shown that obese adipose tissue induces lung neutrophilia associated with enhanced BC metastasis to this site. Here we show that obesity leads to neutrophil-dependent impairment of vascular integrity through loss of endothelial adhesions, enabling cancer cell extravasation into the lung. Mechanistically, neutrophil-produced reactive oxygen [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe orthotopique de cancer du sein sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'expression, dépendante du facteur inductible par l'hypoxie, de la désintégrine et de la métalloprotéinase ADAM12 favorise le processus invasif des cellules cancéreuses ainsi que le processus métastatique

Hypoxia-inducible factor-dependent ADAM12 expression mediates breast cancer invasion and metastasis

Wang, Ru ; Godet, Ines ; Yang, Yongkang ; Salman, Shaima ; Lu, Haiquan ; Lyu, Yajing ; Zuo, Qiaozhu ; Wang, Yufeng ; Zhu, Yayun ; Chen, Chelsey ; He, Jianjun ; Gilkes, Daniele M. ; Semenza, Gregg L.

Hypoxia (reduced oxygen availability) is a common finding in the tumor microenvironment and plays a critical role in stimulating the metastasis of breast cancer cells from the primary tumor to distant organs, which is closely related to patient mortality. Critical transcriptional responses to reduced O2 availability are mediated by hypoxia-inducible factors (HIFs). In this study, we demonstrate that hypoxia induces HIF-dependent expression of a disintegrin and metalloproteinase 12 (ADAM12), [...]

Menée à l'aide d'une lignée de cellules épithéliales mammaires, d'une technique de séquençage de l'ARN à l'échelle d'une seule cellule et d'un modèle mathématique, cette étude identifie plusieurs mécanismes d'activation de la transition épithélio-mésenchymateuse

Identification of EMT signaling cross-talk and gene regulatory networks by single-cell RNA sequencing

Deshmukh, Abhijeet P. ; Vasaikar, Suhas V. ; Tomczak, Katarzyna ; Tripathi, Shubham ; den Hollander, Petra ; Arslan, Emre ; Chakraborty, Priyanka ; Soundararajan, Rama ; Jolly, Mohit Kumar ; Rai, Kunal ; Levine, Herbert ; Mani, Sendurai A.

The epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a critical cell biological process that occurs during normal embryonic development and cancer progression. Our study combines single-cell RNA-sequencing analysis and mathematical modeling to identify critical regulators of EMT. Detailed analyses of TGF-β1–induced EMT by single-cell RNA-sequencing data revealed simultaneous activation of EMT signaling pathways. We created mathematical approaches to identify the master regulatory pathway of EMT [...]

Menée à partir de données de séquençage de l'ADN d'échantillons tumoraux et de tissus sains, cette étude met en évidence la présence de mutations au niveau de l'ADN mitochondrial de nombreuses tumeurs, en particulier au niveau de gènes codant pour des protéines des complexes de la phosphorylation oxydative

Respiratory complex and tissue lineage drive recurrent mutations in tumour mtDNA

Gorelick, Alexander N. ; Kim, Minsoo ; Chatila, Walid K. ; La, Konnor ; Hakimi, A. Ari ; Berger, Michael F. ; Taylor, Barry S. ; Gammage, Payam A. ; Reznik, Ed

Mitochondrial DNA (mtDNA) encodes protein subunits and translational machinery required for oxidative phosphorylation (OXPHOS). Using repurposed whole-exome sequencing data, in the present study we demonstrate that pathogenic mtDNA mutations arise in tumours at a rate comparable to those in the most common cancer driver genes. We identify OXPHOS complexes as critical determinants shaping somatic mtDNA mutation patterns across tumour lineages. Loss-of-function mutations accumulate at an elevated [...]

Menée à l'aide d'organoïdes d'oesophages murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription SOX2, en modifiant l'épigénome des carcinomes épidermoïdes, favorise la dépendance des cellules cancéreuses à l'enzyme d'édition de l'ARN ADAR1

Reprogramming of the esophageal squamous carcinoma epigenome by SOX2 promotes ADAR1 dependence

Wu, Zhong ; Zhou, Jin ; Zhang, Xiaoyang ; Zhang, Zhouwei ; Xie, Yingtian ; Liu, Jie Bin ; Ho, Zandra V. ; Panda, Arpit ; Qiu, Xintao ; Cejas, Paloma ; Canadas, Israel ; Akarca, Fahire Goknur ; McFarland, James M. ; Nagaraja, Ankur K. ; Goss, Louisa B. ; Kesten, Nikolas ; Si, Longlong ; Lim, Klothilda ; Liu, Yanli ; Zhang, Yanxi ; Baek, Ji Yeon ; Liu, Yang ; Patil, Deepa T. ; Katz, Jonathan P. ; Hai, Josephine ; Bao, Chunyang ; Stachler, Matthew ; Qi, Jun ; Ishizuka, Jeffrey J. ; Nakagawa, Hiroshi ; Rustgi, Anil K. ; Wong, Kwok-Kin ; Meyerson, Matthew ; Barbie, David A. ; Brown, Myles ; Long, Henry ; Bass, Adam J.

Esophageal squamous cell carcinomas (ESCCs) harbor recurrent chromosome 3q amplifications that target the transcription factor SOX2. Beyond its role as an oncogene in ESCC, SOX2 acts in development of the squamous esophagus and maintenance of adult esophageal precursor cells. To compare Sox2 activity in normal and malignant tissue, we developed engineered murine esophageal organoids spanning normal esophagus to Sox2-induced squamous cell carcinoma and mapped Sox2 binding and the epigenetic and [...]

Menée à partir des profils d'expression de gènes métaboliques de 402 gliomes diffus de bas grade, cette étude identifie trois sous-types tumoraux distincts

Metabolic expression profiling stratifies diffuse lower-grade glioma into three distinct tumour subtypes

Wu, Fan ; Liu, Yan-Wei ; Li, Guan-Zhang ; Zhai, You ; Feng, Yue-Mei ; Ma, Wen-Ping ; Zhao, Zheng ; Zhang, Wei

Background : Lower-grade gliomas (LGGs) show highly metabolic heterogeneity and adaptability. To develop effective therapeutic strategies targeting metabolic processes, it is necessary to identify metabolic differences and define metabolic subtypes. Here, we aimed to develop a classification system based on metabolic gene expression profile in LGGs. Methods : The metabolic gene profile of 402 diffuse LGGs from the Cancer Genome Atlas (TCGA) was used for consensus clustering to determine robust [...]