Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer induit par les espèces réactives de l'oxygène, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la phosphorylation de la protéine Mdm2 par la kinase Akt, en réduisant l'expression de la protéine p53 impliquée dans la réponse au stress oxydant, favorise la prolifération cellulaire et la tumorigenèse

Mdm2 phosphorylation by Akt regulates the p53 response to oxidative stress to promote cell proliferation and tumorigenesis

Chibaya, Loretah ; Karim, Baktiar ; Zhang, Hong ; Jones, Stephen N.

We demonstrate that Akt phosphorylation of Mdm2 protein at Ser183 inhibits p53-mediated senescence and promotes ROS-induced tumorigenesis. Thus, different effector kinases can modify Mdm2 and selectively regulate the p53-mediated response to stress. Our study suggests that targeted inhibition of Mdm2 Ser183 phosphorylation would activate p53-mediated senescence and delay tumor progression.We have shown previously that phosphorylation of Mdm2 by ATM and c-Abl regulates Mdm2-p53 signaling and [...]

Menée sur une lignée cellulaire de cancer mammaire et à l'aide de xénogreffes, cette étude démontre que les effets antitumoraux de la protéine bécline 1 dépendent de la cadhérine E

Tumor-suppressor function of Beclin 1 in breast cancer cells requires E-cadherin

Wijshake, Tobias ; Zou, Zhongju ; Chen, BeiBei ; Zhong, Lin ; Xiao, Guanghua ; Xie, Yang ; Doench, John G. ; Bennett, Lynda ; Levine, Beth

Beclin 1, an essential autophagy protein, is important for tumor suppression in mice, as well as in human breast and ovarian cancers. However, it is not well understood how Beclin 1 acts as a tumor suppressor. By performing a genetic screen to identify genes whose loss blocks the ability of Beclin 1 to inhibit the growth of breast cancer cells and follow-up biological analyses, we have identified a mechanism by which Beclin 1 prevents breast cancer growth. We found that Beclin 1 promotes the [...]

Menée à partir de l'analyse de lymphocytes T provenant de tumeurs et d'ascites de patientes atteintes d'un carcinome séreux de l'ovaire de haut-grade, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le 1-méthyl-nicotinamide du microenvironnement tumoral induit la sécrétion de TNFalpha par les lymphocytes T

1-Methylnicotinamide is an immune regulatory metabolite in human ovarian cancer

Kilgour, Marisa K. ; MacPherson, Sarah ; Zacharias, Lauren G. ; Ellis, Abigail E. ; Sheldon, Ryan D. ; Liu, Elaine Y. ; Keyes, Sarah ; Pauly, Brenna ; Carleton, Gillian ; Allard, Bertrand ; Smazynski, Julian ; Williams, Kelsey S. ; Watson, Peter H. ; Stagg, John ; Nelson, Brad H. ; DeBerardinis, Ralph J. ; Jones, Russell G. ; Hamilton, Phineas T. ; Lum, Julian J.

Immune regulatory metabolites are key features of the tumor microenvironment (TME), yet with a few exceptions, their identities remain largely unknown. Here, we profiled tumor and T cells from tumor and ascites of patients with high-grade serous carcinoma (HGSC) to uncover the metabolomes of these distinct TME compartments. Cells within the ascites and tumor had pervasive metabolite differences, with a notable enrichment in 1-methylnicotinamide (MNA) in T cells infiltrating the tumor compared [...]

Menée à partir de l'analyse des caractéristiques fonctionnelles, phénotypiques et clonales des lymphocytes T gamma delta présents dans la tumeur et dans le liquide d'ascites de patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire de stade avancé, cette étude met en évidence l'existence de répertoires distincts et le rôle bénéfique de ces lymphocytes

Characterization of ascites- and tumor-infiltrating gamma-delta T cells reveals distinct repertoires and a beneficial role in ovarian cancer

Foord, Emelie ; Arruda, Lucas C. M. ; Gaballa, Ahmed ; Klynning, Charlotte ; Uhlin, Michael

Favorable outcomes for patients with epithelial ovarian cancer have been associated with infiltration of immune cells into tumors. In this study, Foord et al. investigated the contribution of a subset of immune cells, γδ T cells, to clinical outcomes in these patients. The authors demonstrated that tumor-infiltrating γδ T cells isolated from patients with ovarian cancer have distinct T cell receptors and exhibit more innate-like functions compared to blood- or ascites-derived γδ T cells. [...]

Menée à partir de l'analyse génomique de tissus tumoraux prélevés avant traitement sur des patients atteints d'un glioblastome de grade IV (selon les critères de l'Organisation Mondiale de la Santé), cette étude met en évidence la présence d'une très faible charge mutationnelle dans les tumeurs récidivantes présentant une inflammation et sensibles aux immunothérapies

Very low mutation burden is a feature of inflamed recurrent glioblastomas responsive to cancer immunotherapy

Gromeier, Matthias ; Brown, Michael C. ; Zhang, Gao ; Lin, Xiang ; Chen, Yeqing ; Wei, Zhi ; Beaubier, Nike ; Yan, Hai ; He, Yiping ; Desjardins, Annick ; Herndon, James E. ; Varn, Frederick S. ; Verhaak, Roel G. ; Zhao, Junfei ; Bolognesi, Dani P. ; Friedman, Allan H. ; Friedman, Henry S. ; McSherry, Frances ; Muscat, Andrea M. ; Lipp, Eric S. ; Nair, Smita K. ; Khasraw, Mustafa ; Peters, Katherine B. ; Randazzo, Dina ; Sampson, John H. ; McLendon, Roger E. ; Bigner, Darell D. ; Ashley, David M.

Several immunotherapy clinical trials in recurrent glioblastoma have reported long-term survival benefits in 10–20% of patients. Here we perform genomic analysis of tumor tissue from recurrent WHO grade IV glioblastoma patients acquired prior to immunotherapy intervention. We report that very low tumor mutation burden is associated with longer survival after recombinant polio virotherapy or after immune checkpoint blockade in recurrent glioblastoma patients. A relationship between tumor [...]