Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de tumeurs sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'asparagine, en augmentant la signalisation de la kinase LCK, favorise l'activation des lymphocytes T CD8+ et les réponses antitumorales

Asparagine enhances LCK signalling to potentiate CD8+ T-cell activation and anti-tumour responses

Wu, Jun ; Li, Gen ; Li, Le ; Li, Dan ; Dong, Zhongjun ; Jiang, Peng

Nutrient availability is central for T-cell functions and immune responses. Here we report that CD8+ T-cell activation and anti-tumour responses are strongly potentiated by the non-essential amino acid Asn. Increased Asn levels enhance CD8+ T-cell activation and effector functions against tumour cells in vitro and in vivo. Conversely, restriction of dietary Asn, ASNase administration or inhibition of the Asn transporter SLC1A5 impairs the activity and responses of CD8+ T cells. Mechanistically, [...]

Menée notamment à l'aide d'un modèle murin de cancer colorectal lié à une colite, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules dendritiques régulées par Notch réduisent la carcinogenèse associée au processus inflammatoire

Notch-regulated Dendritic Cells Restrain Inflammation-associated Colorectal Carcinogenesis

Wang, Lei ; Yu, Shuiliang ; Chan, Ernest Ricky ; Chen, Kai-Yuan ; Liu, Cui ; Che, Danian ; Awadallah, Amad ; Myers, Jay ; Askew, David ; Huang, Alex Y. ; Maillard, Ivan ; Huang, Dan ; Xin, Wei ; Zhou, Lan

Conventional dendritic cells (cDCs) play a central role in T-cell anti-tumor responses. We studied the significance of Notch-regulated DC immune responses in a mouse model of colitis-associated colorectal cancer (CRC) in which there is epithelial down-regulation of Notch/Hes1 signaling. This defect phenocopies that caused by GMDS (GDP-mannose 4,6-dehydratase) mutation in human CRCs. We found that, although wild-type immune cells restrained dysplasia progression and decreased incidence of [...]

Menée à partir notamment de l'analyse du transcriptome de 36 424 cellules de 13 tumeurs prostatiques et à partir du séquençage d'échantillons tumoraux supplémentaires, cette étude met en évidence une modification du transcriptome de différents types cellulaires qui contribuent à la progression de la maladie

Single-cell analysis reveals transcriptomic remodellings in distinct cell types that contribute to human prostate cancer progression

Chen, Sujun ; Zhu, Guanghui ; Yang, Yue ; Wang, Fubo ; Xiao, Yu-Tian ; Zhang, Na ; Bian, Xiaojie ; Zhu, Yasheng ; Yu, Yongwei ; Liu, Fei ; Dong, Keqin ; Mariscal, Javier ; Liu, Yin ; Soares, Fraser ; Loo Yau, Helen ; Zhang, Bo ; Chen, Weidong ; Wang, Chao ; Chen, Dai ; Guo, Qinghua ; Yi, Zhengfang ; Liu, Mingyao ; Fraser, Michael ; De Carvalho, Daniel D. ; Boutros, Paul C. ; Di Vizio, Dolores ; Jiang, Zhou ; van der Kwast, Theodorus ; Berlin, Alejandro ; Wu, Song ; Wang, Jianhua ; He, Housheng Hansen ; Ren, Shancheng

Prostate cancer shows remarkable clinical heterogeneity, which manifests in spatial and clonal genomic diversity. By contrast, the transcriptomic heterogeneity of prostate tumours is poorly understood. Here we have profiled the transcriptomes of 36,424 single cells from 13 prostate tumours and identified the epithelial cells underlying disease aggressiveness. The tumour microenvironment (TME) showed activation of multiple progression-associated transcriptomic programs. Notably, we observed [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle du transporteur d'acides aminés SLC7A5 dans la croissance des tumeurs colorectales présentant une mutation du gène KRAS

The amino acid transporter SLC7A5 is required for efficient growth of KRAS-mutant colorectal cancer

Najumudeen, Arafath K. ; Ceteci, Fatih ; Fey, Sigrid K. ; Hamm, Gregory ; Steven, Rory T. ; Hall, Holly ; Nikula, Chelsea J. ; Dexter, Alex ; Murta, Teresa ; Race, Alan M. ; Sumpton, David ; Vlahov, Nikola ; Gay, David M. ; Knight, John R. P. ; Jackstadt, Rene ; Leach, Joshua D. G. ; Ridgway, Rachel A. ; Johnson, Emma R. ; Nixon, Colin ; Hedley, Ann ; Gilroy, Kathryn ; Clark, William ; Malla, Sudhir B. ; Dunne, Philip D. ; Rodriguez-Blanco, Giovanny ; Critchlow, Susan E. ; Mrowinska, Agata ; Malviya, Gaurav ; Solovyev, Dmitry ; Brown, Gavin ; Lewis, David Y. ; Mackay, Gillian M. ; Strathdee, Douglas ; Tardito, Saverio ; Gottlieb, Eyal ; Campbell, Andrew ; Najumudeen, Arafath ; Gilmore, Ian ; McMahon, Greg ; Grant, Paul ; Yan, Bin ; Taylor, Adam J. ; Elia, Efstathios ; Thomas, Spencer ; Munteanu, Catherine ; Al-Afeef, Ala ; Burton, Amy ; Vorng, Jean-Luc ; Loizeau, Xavier ; Zhou, Weiwei ; Nasif, Ammar ; Gonzalez, Ariadna ; Koquna, Hanifa ; Metodiev, Martin ; Kyriazi, Melina ; Zhang, Junting ; Zeiger, Lucas ; Vande-Voorde, Johan ; Morton, Jennifer ; Soloviev, Dmitry ; Wu, Vincen ; Xiang, Yuchen ; McGill, Daniel ; Maneta-Stravrakaki, Stefania ; Mistry, Jaynisha ; Kazanc, Emine ; Yuneva, Mariia ; Panina, Yulia ; Nanda, Chandan Seth ; Kreuzaler, Peter ; Ghanate, Avinash ; Ling, Stephanie ; Richings, Jack ; Brindle, Kevin ; Tsyben, Anastasia ; Poulogiannis, George ; Gupta, Amit ; Tripp, Aurelien ; Karali, Evi ; Koundouros, Nikolaos ; Tsalikis, Thanasis ; Marshall, John ; Garrett, Magali ; Hall, Harry ; Takáts, Zoltán ; Barry, Simon T. ; Goodwin, Richard J. A. ; Bunch, Josephine ; Bushell, Martin ; Campbell, Andrew D. ; Sansom, Owen J. ; Cruk Rosetta Grand Challenge Consortium

Oncogenic KRAS mutations and inactivation of the APC tumor suppressor co-occur in colorectal cancer (CRC). Despite efforts to target mutant KRAS directly, most therapeutic approaches focus on downstream pathways, albeit with limited efficacy. Moreover, mutant KRAS alters the basal metabolism of cancer cells, increasing glutamine utilization to support proliferation. We show that concomitant mutation of Apc and Kras in the mouse intestinal epithelium profoundly rewires metabolism, increasing [...]

Menée à partir notamment du séquençage de l'ARN de plus de 69 000 cellules souches de tumeurs issues de 26 patients atteints d'un glioblastome, cette étude met en évidence une forte hétérogénéité transcriptionnelle intra- et inter-tumorale et identifie deux états cellulaires, l'un rappelant un développement neural normal, l'autre une réponse inflammatoire consécutive à une lésion

Gradient of Developmental and Injury Response transcriptional states defines functional vulnerabilities underpinning glioblastoma heterogeneity

Richards, Laura M. ; Whitley, Owen K. N. ; MacLeod, Graham ; Cavalli, Florence M. G. ; Coutinho, Fiona J. ; Jaramillo, Julia E. ; Svergun, Nataliia ; Riverin, Mazdak ; Croucher, Danielle C. ; Kushida, Michelle ; Yu, Kenny ; Guilhamon, Paul ; Rastegar, Naghmeh ; Ahmadi, Moloud ; Bhatti, Jasmine K. ; Bozek, Danielle A. ; Li, Naijin ; Lee, Lilian ; Che, Clare ; Luis, Erika ; Park, Nicole I. ; Xu, Zhiyu ; Ketela, Troy ; Moore, Richard A. ; Marra, Marco A. ; Spears, Julian ; Cusimano, Michael D. ; Das, Sunit ; Bernstein, Mark ; Haibe-Kains, Benjamin ; Lupien, Mathieu ; Luchman, H. Artee ; Weiss, Samuel ; Angers, Stephane ; Dirks, Peter B. ; Bader, Gary D. ; Pugh, Trevor J.

Glioblastomas harbor diverse cell populations, including rare glioblastoma stem cells (GSCs) that drive tumorigenesis. To characterize functional diversity within this population, we performed single-cell RNA sequencing on >69,000 GSCs cultured from the tumors of 26 patients. We observed a high degree of inter- and intra-GSC transcriptional heterogeneity that could not be fully explained by DNA somatic alterations. Instead, we found that GSCs mapped along a transcriptional gradient spanning two [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un cholangiocarcinome intrahépatique et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de croissance placentaire favorise la desmoplasie tumorale et la résistance thérapeutique

Placental growth factor promotes tumour desmoplasia and treatment resistance in intrahepatic cholangiocarcinoma

Aoki, Shuichi ; Inoue, Koetsu ; Klein, Sebastian ; Halvorsen, Stefan ; Chen, Jiang ; Matsui, Aya ; Nikmaneshi, Mohammad R. ; Kitahara, Shuji ; Hato, Tai ; Chen, Xianfeng ; Kawakubo, Kazumichi ; Nia, Hadi T. ; Chen, Ivy ; Schanne, Daniel H. ; Mamessier, Emilie ; Shigeta, Kohei ; Kikuchi, Hiroto ; Ramjiawan, Rakesh R. ; Schmidt, Tyge C. E. ; Iwasaki, Masaaki ; Yau, Thomas ; Hong, Theodore S. ; Quaas, Alexander ; Plum, Patrick S. ; Dima, Simona ; Popescu, Irinel ; Bardeesy, Nabeel ; Munn, Lance L. ; Borad, Mitesh J. ; Sassi, Slim ; Jain, Rakesh K. ; Zhu, Andrew X. ; Duda, Dan G.

Objective : Intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC)—a rare liver malignancy with limited therapeutic options—is characterised by aggressive progression, desmoplasia and vascular abnormalities. The aim of this study was to determine the role of placental growth factor (PlGF) in ICC progression. Design : We evaluated the expression of PlGF in specimens from ICC patients and assessed the therapeutic effect of genetic or pharmacologic inhibition of PlGF in orthotopically grafted ICC mouse models. We [...]

Menée à partir du séquençage de l'ensemble du génome d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un mélanome, cette étude met en évidence, dans un sous-ensemble de mélanomes muqueux, la présence de mutations induites par les rayons ultraviolets

Ultraviolet radiation drives mutations in a subset of mucosal melanomas

Mundra, Piyushkumar A. ; Dhomen, Nathalie ; Rodrigues, Manuel ; Mikkelsen, Lauge Hjorth ; Cassoux, Nathalie ; Brooks, Kelly ; Valpione, Sara ; Reis-Filho, Jorge S. ; Heegaard, Steffen ; Stern, Marc-Henri ; Roman-Roman, Sergio ; Marais, Richard

Although identified as the key environmental driver of common cutaneous melanoma, the role of ultraviolet radiation (UVR)-induced DNA damage in mucosal melanoma is poorly defined. We analyze 10 mucosal melanomas of conjunctival origin by whole genome sequencing and our data shows a predominance of UVR-associated single base substitution signature 7 (SBS7) in the majority of the samples. Our data shows mucosal melanomas with SBS7 dominance have similar genomic patterns to cutaneous melanomas and [...]

Cet article passe en revue les découvertes concernant l'origine génétique et cellulaire des sarcomes

Genetic drivers and cells of origin in sarcomagenesis

Kannan, Sarmishta ; Lock, Ian ; Ozenberger, Benjamin B. ; Jones, Kevin B.

Sarcoma comprises a group of malignancies that includes over one hundred individual disease entities. Type-specific genetic events initiate each tumor, occurring within a specific cellular context or circumstance. All sarcomas share a relationship with mesenchymal tissues of origin. Conceptual models for each specific route towards sarcomagenesis have developed over the years as clinical, cellular, and increasing molecular observations have advanced hypotheses to be tested in the forward or [...]