Menée à partir du séquençage de l'ADN de 155 patients atteints d'un mésothéliome et menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des mutations constitutionnelles hétérozygotes du gène BML sensibilisent les cellules mésothéliales à l'amiante et favorisent le développement d'un mésothéliome

Heterozygous germline BLM mutations increase susceptibility to asbestos and mesothelioma

Bononi, Angela ; Goto, Keisuke ; Ak, Guntulu ; Yoshikawa, Yoshie ; Emi, Mitsuru ; Pastorino, Sandra ; Carparelli, Lorenzo ; Ferro, Angelica ; Nasu, Masaki ; Kim, Jin-Hee ; Suarez, Joelle S. ; Xu, Ronghui ; Tanji, Mika ; Takinishi, Yasutaka ; Minaai, Michael ; Novelli, Flavia ; Pagano, Ian ; Gaudino, Giovanni ; Pass, Harvey I. ; Groden, Joanna ; Grzymski, Joseph J. ; Metintas, Muzaffer ; Akarsu, Muhittin ; Morrow, Betsy ; Hassan, Raffit ; Yang, Haining ; Carbone, Michele

We found that the probability of carrying heterozygous germline BLM mutations is significantly higher among mesothelioma patients than in the general population. In vitro and in vivo experiments suggest that heterozygous BLM mutations increase susceptibility to mesothelioma. BLM-mutation carriers are at higher risk of developing mesothelioma, and their risk increases upon asbestos exposure. Therefore, BLM mutation carriers should benefit from prevention and screening for early detection. We [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude démontre que l'activation de la voie de signalisation Chk2/p53 induite par la protéine réticulon 3 supprime la carcinogenèse hépatocellulaire et que cette activation est bloquée par le virus de l'hépatite B

Reticulon 3-mediated Chk2/p53 activation suppresses hepatocellular carcinogenesis and is blocked by hepatitis B virus

Song, Shushu ; Shi, Yinghong ; Wu, Weicheng ; Wu, Hao ; Chang, Lei ; Peng, Peike ; Zhang, Lei ; Fan, Jia ; Gu, Jianxin ; Ruan, Yuanyuan

Objective : Dysfunction of endoplasmic reticulum (ER) proteins is closely related to homeostasis disturbance and malignant transformation of hepatocellular carcinoma (HCC). Reticulons (RTN) are a family of ER-resident proteins critical for maintaining ER function. Nevertheless, the precise roles of RTN in HCC remain largely unclear. The aim of the study is to examine the effect of reticulon family member RTN3 on HCC development and explore the underlying mechanisms. Design Clinical : HCC [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte de l'expression de l'histone H1, en altérant l'architecture tridimensionnelle de la chromatine, favorise la survenue d'un lymphome

Histone H1 loss drives lymphoma by disrupting 3D chromatin architecture

Yusufova, Nevin ; Kloetgen, Andreas ; Teater, Matt ; Osunsade, Adewola ; Camarillo, Jeannie M. ; Chin, Christopher R. ; Doane, Ashley S. ; Venters, Bryan J. ; Portillo-Ledesma, Stephanie ; Conway, Joseph ; Phillip, Jude M. ; Elemento, Olivier ; Scott, David W. ; Beguelin, Wendy ; Licht, Jonathan D. ; Kelleher, Neil L. ; Staudt, Louis M. ; Skoultchi, Arthur I. ; Keogh, Michael-Christopher ; Apostolou, Effie ; Mason, Christopher E. ; Imielinski, Marcin ; Schlick, Tamar ; David, Yael ; Tsirigos, Aristotelis ; Allis, C. David ; Soshnev, Alexey A. ; Cesarman, Ethel ; Melnick, Ari M.

Linker histone H1 proteins bind to nucleosomes and facilitate chromatin compaction1, although their biological functions are poorly understood. Mutations in the genes that encode H1 isoforms B–E (H1B, H1C, H1D and H1E; also known as H1-5, H1-2, H1-3 and H1-4, respectively) are highly recurrent in B cell lymphomas, but the pathogenic relevance of these mutations to cancer and the mechanisms that are involved are unknown. Here we show that lymphoma-associated H1 alleles are genetic driver [...]

Menée à l'aide d'échantillons tissulaires de pancréas et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la dégradation de l'ADN issue de la ferroptose favorise la tumorigenèse via la voie de signalisation de la protéine transmembranaire TMEM173

Ferroptotic damage promotes pancreatic tumorigenesis through a TMEM173/STING-dependent DNA sensor pathway

Dai, Enyong ; Han, Leng ; Liu, Jiao ; Xie, Yangchun ; Zeh, Herbert J. ; Kang, Rui ; Bai, Lulu ; Tang, Daolin

Ferroptosis is a more recently recognized form of cell death that relies on iron-mediated oxidative damage. Here, we evaluate the impact of high-iron diets or depletion of Gpx4, an antioxidant enzyme reported as an important ferroptosis suppressor, in the pancreas of mice with cerulean- or L-arginine-induced pancreatitis, and in an oncogenic Kras murine model of spontaneous pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). We find that either high-iron diets or Gpx4 depletion promotes 8-OHG release and [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer colorectal et menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la bactérie Fusobacterium nucleatum, via l'activation de la transcription du long ARN non codant ENO1-IT1, favorise la glycolyse et l'oncogenèse

F. nucleatum targets lncRNA ENO1-IT1 to promote glycolysis and oncogenesis in colorectal cancer

Hong, Jie ; Guo, Fangfang ; Lu, Shi-Yuan ; Shen, Chaoqin ; Ma, Dan ; Zhang, Xinyu ; Xie, Yile ; Yan, Tingting ; Yu, TaChung ; Sun, Tiantian ; Qian, Yun ; Zhong, Ming ; Chen, Jinxian ; Peng, Yanshen ; Wang, Cheng ; Zhou, Xiang ; Liu, Jianjun ; Liu, Qiang ; Ma, Xiong ; Chen, Ying-Xuan ; Chen, Haoyan ; Fang, Jing-Yuan

Objective : Microbiota disorder promotes chronic inflammation and carcinogenesis. High glycolysis is associated with poor prognosis in patients with colorectal cancer (CRC). However, the potential correlation between the gut microbiota and glucose metabolism is unknown in CRC. Design : 18F-FDG (18F-fluorodeoxyglucose) PET (positron emission tomography)/CT image scanning data and microbiota PCR analysis were performed to measure the correlation between metabolic alterations and microbiota [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin et d'échantillons de cancer du sein triple négatif, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les adipocytes favorisent la tumorigenèse mammaire via l'expression du cofacteur de transcription TAZ et la sécrétion de résistine

Adipocytes promote breast tumorigenesis through TAZ-dependent secretion of Resistin

Gao, Yuhao ; Chen, Xiaosong ; He, Qing ; Gimple, Ryan C. ; Liao, Yajin ; Wang, Liang ; Wu, Rong ; Xie, Qi ; Rich, Jeremy N. ; Shen, Kunwei ; Yuan, Zengqiang

Adipocytes are the most abundant and perhaps most active components of the tumor microenvironment in obese individuals that potentiate breast tumorigenesis through secretory mechanisms. The modulation of adipocytes can be novel therapy targets for breast cancer. Here, we revealed a specific upregulation of adipocytic TAZ through the FFA/PPARγ axis in diet-induced adiposity. Adipocytic TAZ knockdown or deficiency in mice inhibits adipocyte-induced breast cancer proliferation and stemness through [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de cancer de la prostate, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la kinase LIMK2, via la phosphorylation de la protéine SPOP, favorise la résistance à la castration

Phosphorylation-dependent regulation of SPOP by LIMK2 promotes castration-resistant prostate cancer

Nikhil, Kumar ; Haymour, Hanan S. ; Kamra, Mohini ; Shah, Kavita

Background : SPOP, an E3 ubiquitin ligase adaptor, can act either as a tumour suppressor or a tumour promoter. In prostate cancer (PCa), it inhibits tumorigenesis by degrading several oncogenic substrates. SPOP is the most altered gene in PCa (~15%), which renders it ineffective, promoting cancer. The remaining PCa tumours, which retain WT-SPOP, still progress to castration-resistant (CRPC) stage, indicating that other critical mechanisms exist for downregulating SPOP. SPOP is reduced in ~94% [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude présente une stratégie permettant de déterminer à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins le potentiel métastatique de lignées cellulaires de tumeurs d'origine humaine

A metastasis map of human cancer cell lines

Jin, Xin ; Demere, Zelalem ; Nair, Karthik ; Ali, Ahmed ; Ferraro, Gino B. ; Natoli, Ted ; Deik, Amy ; Petronio, Lia ; Tang, Andrew A. ; Zhu, Cong ; Wang, Li ; Rosenberg, Danny ; Mangena, Vamsi ; Roth, Jennifer ; Chung, Kwanghun ; Jain, Rakesh K. ; Clish, Clary B. ; Vander Heiden, Matthew G. ; Golub, Todd R.

Most deaths from cancer are explained by metastasis, and yet large-scale metastasis research has been impractical owing to the complexity of in vivo models. Here we introduce an in vivo barcoding strategy that is capable of determining the metastatic potential of human cancer cell lines in mouse xenografts at scale. We validated the robustness, scalability and reproducibility of the method and applied it to 500 cell lines1,2 spanning 21 types of solid tumour. We created a first-generation [...]

Cet article décrit le développement, à partir notamment de lignées cellulaires et de xénogreffes dérivées de tumeurs de patients, d'une base de données contenant des signatures génétiques associées à la transition épithélio-mésenchymateuse ainsi que la création d'EMTome, le portail internet qui incorpore cette base de données

EMTome: a resource for pan-cancer analysis of epithelial-mesenchymal transition genes and signatures

Vasaikar, Suhas V. ; Deshmukh, Abhijeet P. ; den Hollander, Petra ; Addanki, Sridevi ; Kuburich, Nick Allen ; Kudaravalli, Sriya ; Joseph, Robiya ; Chang, Jeffrey T. ; Soundararajan, Rama ; Mani, Sendurai A.

Background : The epithelial-mesenchymal transition (EMT) enables dissociation of tumour cells from the primary tumour mass, invasion through the extracellular matrix, intravasation into blood vessels and colonisation of distant organs. Cells that revert to the epithelial state via the mesenchymal-epithelial transition cause metastases, the primary cause of death in cancer patients. EMT also empowers cancer cells with stem-cell properties and induces resistance to chemotherapeutic drugs. [...]

Menée à l'aide de biomatériaux nanométriques, cette étude analyse les effets de la modification, par la tumeur, du transport lymphatique et des ganglions lymphatiques sur l'expansion des lymphocytes T CD8+ et la réponse immunitaire

Quality of CD8+ T cell immunity evoked in lymph nodes is compartmentalized by route of antigen transport and functional in tumor context

O’Melia, M. J. ; Rohner, N. A. ; Manspeaker, M. P. ; Francis, D. M. ; Kissick, H. T. ; Thomas, S. N.

Revealing the mechanisms that underlie the expansion of antitumor CD8+ T cells that are associated with improved clinical outcomes is critical to improving immunotherapeutic management of melanoma. How the lymphatic system, which orchestrates the complex sensing of antigen by lymphocytes to mount an adaptive immune response, facilitates this response in the context of malignancy is incompletely understood. To delineate the effects of lymphatic transport and tumor-induced lymphatic and lymph [...]

Cet article présente le développement, à partir de cellules souches embryonnaires humaines modifiées génétiquement, d'un organoïde de rétinoblastome permettant d'éclairer sur l'origine de la maladie et de tester de nouveaux agents thérapeutiques

Human embryonic stem cell-derived organoid retinoblastoma reveals a cancerous origin

Liu, Hui ; Zhang, Yan ; Zhang, You-You ; Li, Yan-Ping ; Hua, Zi-Qi ; Zhang, Chang-Jun ; Wu, Kun-Chao ; Yu, Fulong ; Zhang, Yaru ; Su, Jianzhong ; Jin, Zi-Bing

As a genetic malignancy, retinoblastoma (Rb) is caused by RB1 mutations; however, its developmental origin and drug agents for human Rb remain largely unexplored. Here we describe an innovative Rb organoid model derived from human embryonic stem cells with a biallelic mutagenesis of the RB1 gene. We identify tumorigenic growth in the Rb organoids, as well as properties consistent with human primary Rb. We confirm that the Rb cell of origin stemmed from ARR3+ maturing cone precursor cells and [...]