Menée in vitro et à l'aide notamment de données de séquençage d'ARNs tumoraux, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation de rétrovirus endogènes dans les tumeurs favorisent la suppression tumorale via l'augmentation de l'expression des protéines KZFP

Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger protein family expression for tumor suppression

Ito, Jumpei ; Kimura, Izumi ; Soper, Andrew ; Coudray, Alexandre ; Koyanagi, Yoshio ; Nakaoka, Hirofumi ; Inoue, Ituro ; Turelli, Priscilla ; Trono, Didier ; Sato, Kei

Gene expression aberration is a hallmark of cancers, but the mechanisms underlying such aberrations remain unclear. Human endogenous retroviruses (HERVs) are genomic repetitive elements that potentially function as enhancers. Since numerous HERVs are epigenetically activated in tumors, their activation could cause global gene expression aberrations in tumors. Here, we show that HERV activation in tumors leads to the up-regulation of hundreds of transcriptional suppressors, namely, [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la présence d'une mutation G34 au niveau de l'histone H3.3, en favorisant l'activité du complexe protéique PRC2, induit la progression tumorale

Histone H3.3 G34 mutations promote aberrant PRC2 activity and drive tumor progression

Jain, Siddhant U. ; Khazaei, Sima ; Marchione, Dylan M. ; Lundgren, Stefan M. ; Wang, Xiaoshi ; Weinberg, Daniel N. ; Deshmukh, Shriya ; Juretic, Nikoleta ; Lu, Chao ; Allis, C. David ; Garcia, Benjamin A. ; Jabado, Nada ; Lewis, Peter W.

A high frequency of missense mutations was recently discovered at histone H3.3 glycine 34 in 92% of giant cell tumors of the bone and 17% of high-grade astrocytomas. The molecular mechanism by which G34 mutations drive these tumors remains unclear. Here, we demonstrate that the G34-mutated “oncohistones” misregulate the negative cross-talk between two histone methyltransferase enzymes, Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) and SETD2. G34 mutations uniquely promote PRC2 activity by blocking [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire et menée à l'aide de modèles murins de cancer du foie ou de cancer du sein avec métastases pulmonaires, cette étude démontre que la calnexine du réticulum endoplasmique des cellules cancéreuses est glycosylée et acheminée vers la surface pour favoriser la dégradation de la matrice extracellulaire

ER-resident oxidoreductases are glycosylated and trafficked to the cell surface to promote matrix degradation by tumour cells

Ros, Manon ; Nguyen, Anh Tuan ; Chia, Joanne ; Le Tran, Son ; Le Guezennec, Xavier ; McDowall, Ruth ; Vakhrushev, Sergey ; Clausen, Henrik ; Humphries, Martin James ; Saltel, Frederic ; Bard, Frederic André

Tumour growth and invasiveness require extracellular matrix (ECM) degradation and are stimulated by the GALA pathway, which induces protein O-glycosylation in the endoplasmic reticulum (ER). ECM degradation requires metalloproteases, but whether other enzymes are required is unclear. Here, we show that GALA induces the glycosylation of the ER-resident calnexin (Cnx) in breast and liver cancer. Glycosylated Cnx and its partner ERp57 are trafficked to invadosomes, which are sites of ECM [...]

Menée à l'aide d'une xénogreffe de mélanome sur un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle du midkine dans l'immunosuppression tumorale

Midkine rewires the melanoma microenvironment toward a tolerogenic and immune-resistant state

Cerezo-Wallis, Daniela ; Contreras-Alcalde, Marta ; Troulé, Kevin ; Catena, Xavier ; Mucientes, Cynthia ; Calvo, Tonantzin G. ; Cañón, Estela ; Tejedo, Cristina ; Pennacchi, Paula C. ; Hogan, Sabrina ; Kölblinger, Peter ; Tejero, Héctor ; Chen, Andrew X. ; Ibarz, Nuria ; Graña-Castro, Osvaldo ; Martinez, Lola ; Munoz, Javier ; Ortiz-Romero, Pablo ; Rodríguez-Peralto, José L. ; Gómez-López, Gonzalo ; Al-Shahrour, Fátima ; Rabadan, Raul ; Levesque, Mitchell P. ; Olmeda, David ; Soengas, María S.

An open question in aggressive cancers such as melanoma is how malignant cells can shift the immune system to pro-tumorigenic functions. Here we identify midkine (MDK) as a melanoma-secreted driver of an inflamed, but immune evasive, microenvironment that defines poor patient prognosis and resistance to immune checkpoint blockade. Mechanistically, MDK was found to control the transcriptome of melanoma cells, allowing for coordinated activation of nuclear factor-κB and downregulation of [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de mésothéliomes pleuraux malins et d'échantillons tumoraux issus de patients, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'élévation du PH cytosolique, en favorisant l'expression de la cycline D1, augmente la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance tumorale

Cytosolic pH regulates proliferation and tumour growth by promoting expression of cyclin D1

Koch, Lisa Maria ; Birkeland, Eivind Salmorin ; Battaglioni, Stefania ; Helle, Xiao ; Meerang, Mayura ; Hiltbrunner, Stefanie ; Ibáñez, Alfredo J. ; Peter, Matthias ; Curioni-Fontecedro, Alessandra ; Opitz, Isabelle ; Dechant, Reinhard

Enhanced growth and proliferation of cancer cells are accompanied by profound changes in cellular metabolism. These metabolic changes are also common under physiological conditions, and include increased glucose fermentation accompanied by elevated cytosolic pH (pHc)1,2. However, how these changes contribute to enhanced cell growth and proliferation is unclear. Here, we show that elevated pHc specifically orchestrates an E2F-dependent transcriptional programme to drive cell proliferation by [...]

Menée à partir de l'analyse des protéines de la matrice extracellulaire de tumeurs de glandes mammaires présentant une masse graisseuse élevée, cette étude met en évidence le rôle du collagène VI dans le processus invasif des cellules cancéreuses et le processus métastatique

Decellularized extracellular matrix scaffolds identify full-length collagen VI as a driver of breast cancer cell invasion in obesity and metastasis

Wishart, Andrew L. ; Conner, Sydney J. ; Guarin, Justinne R. ; Fatherree, Jackson P. ; Peng, Yifan ; McGinn, Rachel A. ; Crews, Rebecca ; Naber, Stephen P. ; Hunter, Martin ; Greenberg, Andrew S. ; Oudin, Madeleine J.

The extracellular matrix (ECM), a major component of the tumor microenvironment, promotes local invasion to drive metastasis. Here, we describe a method to study whole-tissue ECM effects from disease states associated with metastasis on tumor cell phenotypes and identify the individual ECM proteins and signaling pathways that are driving these effects. We show that decellularized ECM from tumor-bearing and obese mammary glands drives TNBC cell invasion. Proteomics of the ECM from the obese [...]

Menée à partir du séquençage de l'ensemble de l'exome de différentes régions d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'une tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse du pancréas, cette étude met en évidence la présence fréquente de mutations somatiques au niveau du gène KLF4, principalement dans les régions tumorales de faible grade

Multiregion whole-exome sequencing of intraductal papillary mucinous neoplasms reveals frequent somatic KLF4 mutations predominantly in low-grade regions

Fujikura, Kohei ; Hosoda, Waki ; Felsenstein, Matthäus ; Song, Qianqian ; Reiter, Johannes G. ; Zheng, Lily ; Beleva Guthrie, Violeta ; Rincon, Natalia ; Dal Molin, Marco ; Dudley, Jonathan ; Cohen, Joshua D. ; Wang, Pei ; Fischer, Catherine G. ; Braxton, Alicia M. ; Noë, Michaël ; Jongepier, Martine ; Fernandez-del Castillo, Carlos ; Mino-Kenudson, Mari ; Schmidt, C. Max ; Yip-Schneider, Michele T. ; Lawlor, Rita T. ; Salvia, Roberto ; Roberts, Nicholas J. ; Thompson, Elizabeth D. ; Karchin, Rachel ; Lennon, Anne Marie ; Jiao, Yuchen ; Wood, Laura D.

Objective : Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) are non-invasive precursor lesions that can progress to invasive pancreatic cancer and are classified as low-grade or high-grade based on the morphology of the neoplastic epithelium. We aimed to compare genetic alterations in low-grade and high-grade regions of the same IPMN in order to identify molecular alterations underlying neoplastic progression. Design : We performed multiregion whole exome sequencing on tissue samples from 17 [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin d'adénocarcinome du poumon avec mutation G12D du gène KRAS, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la suppression de l'expression de la phospholipase PLCgamma1 favorise l'adaptation des cellules cancéreuses à l'hypoxie

PLCgamma1 suppression promotes the adaptation of KRAS-mutant lung adenocarcinomas to hypoxia

Saliakoura, Maria ; Rossi Sebastiano, Matteo ; Pozzato, Chiara ; Heidel, Florian H. ; Schnöder, Tina M. ; Savic Prince, Spasenija ; Bubendorf, Lukas ; Pinton, Paolo ; A. Schmid, Ralph ; Baumgartner, Johanna ; Freigang, Stefan ; Berezowska, Sabina A. ; Rimessi, Alessandro ; Konstantinidou, Georgia

Mutant KRAS modulates the metabolic plasticity of cancer cells to confer a growth advantage during hypoxia, but the molecular underpinnings are largely unknown. Using a lipidomic screen, we found that PLCγ1 is suppressed during hypoxia in KRAS-mutant human lung adenocarcinoma cancer cell lines. Suppression of PLCγ1 in hypoxia promotes a less oxidative cancer cell metabolism state, reduces the formation of mitochondrial reactive oxygen species and switches tumour bioenergetics towards glycolysis [...]

Menée à l'aide de modèles murins transgéniques de cancer mammaire, cette étude met en évidence le rôle du facteur TGF-bêta dans la suppression de l'immunité de type 2

TGF-beta suppresses type 2 immunity to cancer

Liu, Ming ; Kuo, Fengshen ; Capistrano, Kristelle J. ; Kang, Davina ; Nixon, Briana G. ; Shi, Wei ; Chou, Chun ; Do, Mytrang H. ; Stamatiades, Efstathios G. ; Gao, Shengyu ; Li, Shun ; Chen, Yingbei ; Hsieh, James J. ; Hakimi, A. Ari ; Taniuchi, Ichiro ; Chan, Timothy A. ; Li, Ming O.

The immune system uses two distinct defence strategies against infections: microbe-directed pathogen destruction characterized by type 1 immunity1, and host-directed pathogen containment exemplified by type 2 immunity in induction of tissue repair2. Similar to infectious diseases, cancer progresses with self-propagating cancer cells inflicting host-tissue damage. The immunological mechanisms of cancer cell destruction are well defined3–5, but whether immune-mediated cancer cell containment can [...]

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons de tumeur colorectale d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte de l'expression de la protéine APC, via l'augmentation de la transcription de la kinase PKM2, induit un effet "Warburg" (augmentation de la consommation de glucose et de la sécrétion de lactate notamment)

APC loss induces Warburg effect via increased PKM2 transcription in colorectal cancer

Cha, Pu-Hyeon ; Hwang, Jeong-Ha ; Kwak, Dong-Kyu ; Koh, Eunjin ; Kim, Kyung-Sup ; Choi, Kang-Yell

Background : Most cancer cells employ the Warburg effect to support anabolic growth and tumorigenesis. Here, we discovered a key link between Warburg effect and aberrantly activated Wnt/