Menée in silico et à l'aide de lignées cellulaires, de modèles de poissons-zèbres et de xénogreffes de cancer de l'estomac HER2- sur des souris, cette étude met en évidence l'intérêt de cibler la voie de signalisation PKC alpha

Targeting the histone demethylase PHF8-mediated PKCα-Src-PTEN axis in HER2-negative gastric cancer

Tseng, Lin-Lu ; Cheng, Hsin-Hung ; Yeh, Ta-Sen ; Huang, Shih-Chiang ; Syu, Ya-Yun ; Chuu, Chih-Pin ; Yuh, Chiou-Hwa ; Kung, Hsing-Jien ; Wang, Wen-Ching

Gastric cancer (GC), a deadly malignancy in the world, particularly in East Asia, remains a major clinical challenge given a lack of effective targeted treatments for advanced HER2-negative cases (80 to 88%). This work uncovers a PHF8/c-Jun-mediated axis that upregulates the expression of PKCα, triggering Src activation and PTEN inhibition. High PHF8-PKCα expression predicts worse prognosis in GC. Importantly, targeting the PKCα-Src-PTEN pathway by pharmacological inhibitors represents a new [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire et de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence les effets antitumoraux de lymphocytes T et NK modifiés pour exprimer un récepteur antigénique chimérique ciblant l'antigène CD147

Efficacy of anti-CD147 chimeric antigen receptors targeting hepatocellular carcinoma

Tseng, Hsiang-chi ; Xiong, Wei ; Badeti, Saiaditya ; Yang, Yan ; Ma, Minh ; Liu, Ting ; Ramos, Carlos A. ; Dotti, Gianpietro ; Fritzky, Luke ; Jiang, Jie-gen ; Yi, Qing ; Guarrera, James ; Zong, Wei-Xing ; Liu, Chen ; Liu, Dongfang

Chimeric antigen receptor (CAR) therapy is a promising immunotherapeutic strategy for treating multiple refractory blood cancers, but further advances are required for solid tumor CAR therapy. One challenge is identifying a safe and effective tumor antigen. Here, we devise a strategy for targeting hepatocellular carcinoma (HCC, one of the deadliest malignancies). We report that T and NK cells transduced with a CAR that recognizes the surface marker, CD147, also known as Basigin, can effectively [...]

Menée sur des cellules de carcinome hépatocellulaire et à l'aide d'un modèle murin, cette étude démontre que la genkwadaphnine, un diterpène extrait des boutons floraux d'un arbuste de la famille des Thyméléacées (Daphne genkwa Siebold et Zuccarini), inhibe la croissance et le processus invasif de la tumeur en bloquant la biosynthèse du cholestérol, induite par la 3bêta

Genkwadaphnin inhibits growth and invasion in hepatocellular carcinoma by blocking DHCR24-mediated cholesterol biosynthesis and lipid rafts formation

Wu, Jie ; Guo, Ling ; Qiu, Xiaoran ; Ren, Yong ; Li, Feifei ; Cui, Wei ; Song, Shaojiang

Background : The liver is the central organ for cholesterol homoeostasis, and its dysfunction might cause liver pathological alterations including hepatocellular carcinomas (HCCs). 3

Dans le cadre du traitement du cancer du pancréas, cet article passe en revue les nouvelles stratégies d'immunothérapie en cours d'étude pour conférer aux lymphocytes T une spécificité antigénique, contrer les éléments immunosuppresseurs du microenvironnement tumoral et améliorer la fonction effectrice des lymphocytes T

Challenges and Opportunities for Pancreatic Cancer Immunotherapy

Bear, Adham S. ; Vonderheide, Robert H. ; O'Hara, Mark H.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is among the most immune-resistant tumor types. Its unique genomic landscape shaped by oncogenic drivers promotes immune suppression from the earliest stages of tumor inception to subvert adaptive T cell immunity. Single-agent immune modulators have thus far proven clinically ineffective, and multi-modal therapies targeting mechanisms of immunotherapy resistance are likely needed. Here, we review novel immunotherapy strategies currently under investigation [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'une xénogreffe de carcinome rénal à cellules claires sur un modèle murin, cette étude identifie, à l'aide de la technologie d'édition génomique CRISPR/Cas9, des facteurs moléculaires impliqués dans la résistance des cellules cancéreuses au sunitinib et pouvant être ciblés

CRISPR/Cas9 genome-wide loss-of-function screening identifies druggable cellular factors involved in sunitinib resistance in renal cell carcinoma

Makhov, Peter ; Sohn, Ji A. ; Serebriiskii, Ilya G. ; Fazliyeva, Rushaniya ; Khazak, Vladimir ; Boumber, Yanis ; Uzzo, Robert G. ; Kolenko, Vladimir M.

Background : Multi-targeted tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are the standard of care for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). However, a significant number of ccRCC patients are primarily refractory to targeted therapeutics, showing neither disease stabilisation nor clinical benefits. Methods : We used CRISPR/Cas9-based high-throughput loss of function (LOF) screening to identify cellular factors involved in the resistance to sunitinib. Next, we validated druggable [...]

Menée à partir de lymphocytes T provenant du sang périphérique de 146 patientes atteintes d'un cancer du sein de stade I à III traité par chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante, cette étude évalue l'effet de différents anticancéreux sur l'expression de l'ARN messager de p16INK4a, un biomarqueur de la sénescence et du veillissement moléculaire

Effects of Breast Cancer Adjuvant Chemotherapy Regimens on Expression of the Aging Biomarker, p16INK4a

Shachar, Shlomit S. ; Deal, Allison M. ; Reeder-Hayes, Katherine E. ; Nyrop, Kirsten A. ; Mitin, Natalia ; Anders, Carey K. ; Carey, Lisa A. ; Dees, E. Claire ; Jolly, Trevor A. ; Kimmick, Gretchen G. ; Karuturi, Meghan S. ; Reinbolt, Raquel E. ; Speca, JoEllen C. ; Muss, Hyman B.

While chemotherapy saves lives, increasing evidence shows that chemotherapy accelerates aging. We previously demonstrated that mRNA expression of p16INK4a, a biomarker of senescence and molecular aging, increased early and dramatically after beginning adjuvant anthracycline-based regimens in early-stage breast cancer patients. Here, we determined if changes in p16INK4a expression vary by chemotherapy regimen among early-stage breast cancer patients.We conducted a study of Stage I-III breast [...]

Menée sur 53 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant et/ou métastatique et menée à l'aide de xénogreffes dérivées de patients sur quatre modèles murins, cette étude met en évidence l'intérêt, du point de vue de la survie sans progression, de la survie globale et des effets antitumoraux, d'ajouter le cétuximab au buparlisib

Mouse–human co-clinical trials demonstrate superior anti-tumour effects of buparlisib (BKM120) and cetuximab combination in squamous cell carcinoma of head and neck

Kim, Hye Ryun ; Kang, Han Na ; Yun, Mi Ran ; Ju, Kwon Young ; Choi, Jae Woo ; Jung, Dong Min ; Pyo, Kyoung Ho ; Hong, Min Hee ; Ahn, Myoung-Ju ; Sun, Jong-Mu ; Kim, Han Sang ; Kim, Jinna ; Yoo, Jinseon ; Kim, Kyu Ryung ; Koh, Yoon Woo ; Kim, Se Heon ; Choi, Eun Chang ; Yoon, Sun Ock ; Shim, Hyo Sup ; Paik, Soonmyung ; Kim, Tae-Min ; Cho, Byoung Chul

Background : Recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck (R/M SCCHN) is a common cancer with high recurrence and mortality. Current treatments have low response rates (RRs). Methods : Fifty-three patients with R/M SCCHN received continuous oral buparlisib. In parallel, patient-derived xenografts (PDXs) were established in mice to evaluate resistance mechanisms and efficacy of buparlisib/cetuximab combination. Baseline and on-treatment tumour genomes and transcriptomes [...]

Mené sur 206 patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B, cet essai de phase II évalue l’efficacité, du point de vue du taux de réponse complète, et la toxicité de l’ajout du vénétoclax à une chimiothérapie de première ligne de type R-CHOP (durée médiane de suivi : 32,2 mois)

A phase II study of venetoclax plus R-CHOP as first-line treatment for patients with diffuse large B-cell lymphoma

Franck Morschhauser, Pierre Feugier, Ian W Flinn, Robin Gasiorowski, Richard Greil (et al.)

The phase II CAVALLI (NCT02055820) study assessed efficacy and safety of venetoclax, a selective, B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) inhibitor, with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) in first-line (1L) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), including patients demonstrating Bcl-2 protein overexpression by immunohistochemistry (Bcl-2 IHC-positive). Eligible patients ?18 years with previously untreated DLBCL, Eastern Cooperative Oncology Group performance [...]

Mené sur 1 019 patients atteints d’un mélanome de stade III à haut risque de récidive, cet essai de phase III évalue l’efficacité, du point de vue de la survie sans récidive, et la toxicité du pembrolizumab en traitement adjuvant (durée médiane de suivi : 3 ans)

Longer Follow-Up Confirms Recurrence-Free Survival Benefit of Adjuvant Pembrolizumab in High-Risk Stage III Melanoma: Updated Results From the EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054 Trial

Alexander M. M. Eggermont, Christian U. Blank, Mario Mandala (et al.)

PURPOSE : We conducted the phase III double-blind European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 1325/KEYNOTE-054 trial to evaluate pembrolizumab versus placebo in patients with resected high-risk stage III melanoma. On the basis of 351 recurrence-free survival (RFS) events at a 1.25-year median follow-up, pembrolizumab prolonged RFS (hazard ratio [HR], 0.57; P < .0001) compared with placebo. This led to the approval of pembrolizumab adjuvant treatment by the European [...]

Cette étude passe en revue les essais évaluant l’efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité des différents traitements d’entretien après une chimiothérapie de seconde ligne à base de sels de platine chez les patientes atteintes d’un cancer récidivant de l’ovaire

Therapeutic options following second-line platinum-based chemotherapy in patients with recurrent ovarian cancer: comparison of active surveillance and maintenance treatment

Isabelle Ray-Coquard, Mansoor Raza Mirza, Sandro Pignata (et al.)

Most women with advanced ovarian cancer respond to initial treatment, consisting of surgical resection and ?6 cycles of platinum-based chemotherapy. However, disease recurrence occurs in most patients, and subsequent therapies become necessary. Historically, close monitoring following treatment (active surveillance) was the only available option, as continued maintenance chemotherapy treatment led to increased toxicity without providing any meaningful clinical benefit. Recently, targeted [...]

A partir d'une revue de la littérature (6 essais de phase III), cette étude analyse l'efficacité, du point de vue de la survie, et la toxicité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, seuls ou en combinaison avec une chimiothérapie, chez des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade étendu

Prolonging Survival: The Role of Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer

Melosky, Barbara ; Cheema, Parneet K. ; Brade, Anthony ; McLeod, Deanna ; Liu, Geoffrey ; Price, Paul Wheatley ; Jao, Kevin ; Schellenberg, Devin D. ; Juergens, Rosalyn ; Leighl, Natasha ; Chu, Quincy

Background : Small cell lung cancer (SCLC) represents approximately 15% of lung cancers, and approximately 70% are diagnosed as extensive-stage SCLC (ES-SCLC). Although ES-SCLC is highly responsive to chemotherapy, patients typically progress rapidly, and there is an urgent need for new therapies. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have recently been investigated in SCLC, and this review provides guidance on the use of these agents in ES-SCLC based on phase III evidence. Methods : Published [...]

Mené sur 682 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé EGFR+ ayant été réséqué, cet essai de phase III évalue l’efficacité, du point de vue de la survie sans maladie, et la toxicité de l’osimertinib en traitement adjuvant

Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer

Yi-Long Wu, Masahiro Tsuboi, Jie He, Thomas John, Christian Grohe (et al.)

BACKGROUND : Osimertinib is standard-of-care therapy for previously untreated epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation–positive advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC). The efficacy and safety of osimertinib as adjuvant therapy are unknown. METHODS : In this double-blind, phase 3 trial, we randomly assigned patients with completely resected EGFR mutation–positive NSCLC in a 1:1 ratio to receive either osimertinib (80 mg once daily) or placebo for 3 years. The primary end point was [...]

Mené respectivement sur 256 et 131 patients atteints d’un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, cet essai de phase III compare l’efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité de l’olaparib et d’un traitement choisi par le médecin (enzalutamide ou abiratérone avec prednisone)

Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Maha Hussain, Joaquin Mateo, Karim Fizazi, Fred Saad (et al.)

BACKGROUND : We previously reported that olaparib led to significantly longer imaging-based progression-free survival than the physician’s choice of enzalutamide or abiraterone among men with metastatic castration-resistant prostate cancer who had qualifying alterations in homologous recombination repair genes and whose disease had progressed during previous treatment with a next-generation hormonal agent. The results of the final analysis of overall survival have not yet been reported. METHODS [...]

Mené dans 23 pays sur 1 032 patients atteints d’un carcinome urothélial de stade localement avancé ou métastatique non résécable, cet essai de phase III compare l’efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité du durvalumab, en monothérapie ou en combinaison avec le trémélimumab, et une chimiothérapie standard à base de sels de platine (durée médiane de suivi : 41,2 mois)

Durvalumab alone and durvalumab plus tremelimumab versus chemotherapy in previously untreated patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial

Prof Thomas Powles, Michiel S van der Heijden, Daniel Castellano (et al.)

Background : Survival outcomes are poor for patients with metastatic urothelial carcinoma who receive standard, first-line, platinum-based chemotherapy. We assessed the overall survival of patients who received durvalumab (a PD-L1 inhibitor), with or without tremelimumab (a CTLA-4 inhibitor), as a first-line treatment for metastatic urothelial carcinoma. Methods : DANUBE is an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial in patients with untreated, unresectable, locally advanced or [...]

Mené sur 199 patients atteints d’un cancer urothélial de stade métastatique et réfractaire aux sels de platine (âge médian : 67 ans), cet essai de phase II compare l’efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité du nab-paclitaxel et du paclitaxel (durée médiane de suivi : 16,4 mois)

Efficacy and Safety of nab-Paclitaxel vs Paclitaxel on Survival in Patients With Platinum-Refractory Metastatic Urothelial Cancer : The Canadian Cancer Trials Group BL.12 Randomized Clinical Trial

Srikala S. Sridhar, Normand Blais, Ben Tran (et al.)

Importance : Treatment options for platinum-refractory metastatic urothelial cancer (mUC) are limited, and outcomes remain poor. Nab-paclitaxel is an albumin-bound formulation of paclitaxel showing promising activity and tolerability in a prior single-arm trial.Objectives : To evaluate the efficacy and safety of nab-paclitaxel vs paclitaxel in platinum-refractory mUC. Design, Setting, and Participants : In this investigator-initiated, open-label, phase 2 randomized clinical trial conducted [...]

Mené sur 700 patients atteints d’un carcinome urothélial de stade localement avancé ou métastatique, cet essai de phase III évalue l’efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité de l’avélumab en traitement d’entretien après une chimiothérapie de première ligne à base de sels de platine

Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma

Thomas Powles, Se Hoon Park, Eric Voog, Claudia Caserta, Begoña P. Valderrama (et al.)

BACKGROUND : Platinum-based chemotherapy is standard-of-care first-line treatment for advanced urothelial carcinoma. However, progression-free survival and overall survival are limited by chemotherapy resistance. METHODS : In a phase 3 trial, we randomly assigned patients with unresectable locally advanced or metastatic urothelial cancer who did not have disease progression with first-line chemotherapy (four to six cycles of gemcitabine plus cisplatin or carboplatin) to receive best supportive [...]

Mené sur 296 patients atteints d'un lymphome hodgkinien de stade avancé avec une ou plusieurs masses ganglionnaires (diamètre le plus élevé : supérieur ou égal à 5cm) dont la réponse métabolique est complète après une chimiothérapie de type ABVD (durée médiane de suivi : 5,9 ans), cet essai évalue l'intérêt, du point de vue de la survie sans progression, d'une radiothérapie de consolidation

Consolidation Radiotherapy Could Be Safely Omitted in Advanced Hodgkin Lymphoma With Large Nodal Mass in Complete Metabolic Response After ABVD: Final Analysis of the Randomized GITIL/FIL HD0607 Trial

Gallamini, Andrea ; Rossi, Andrea ; Patti, Caterina ; Picardi, Marco ; Romano, Alessandra ; Cantonetti, Maria ; Oppi, Sara ; Viviani, Simonetta ; Bolis, Silvia ; Trentin, Livio ; Gini, Guido ; Battistini, Roberta ; Chauvie, Stephane ; Sorasio, Roberto ; Pavoni, Chiara ; Zanotti, Roberta ; Cimminiello, Michele ; Schiavotto, Corrado ; Viero, Piera ; Mulé, Antonino ; Fallanca, Federico ; Ficola, Umberto ; Tarella, Corrado ; Guerra, Luca ; Rambaldi, Alessandro

PURPOSE : To investigate the role of consolidation radiotherapy (cRT) in advanced-stage Hodgkin lymphoma (HL) presenting at baseline with a large nodal mass (LNM) in complete metabolic response after doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) chemotherapy. PATIENTS AND METHODS : Advanced-stage (IIB-IVB) HL patients, enrolled in the HD 0607 trial (Clinicaltrial.gov identifier NCT00795613), with both a negative PET after two (PET-2) and six (PET-6) ABVD cycles, who presented at [...]

Menée sur des cellules humaines de cancer du poumon non à petites cellules et menée à l'aide d'une xénogreffe, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel CB11, un nouvel agoniste du récepteur PPAR gamma, lève la résistance des cellules cancéreuses aux rayonnements ionisants en régulant la signalisation de la protéine ATM et la transition épithélio-mésenchymateuse

CB11, a novel purine-based PPARɣ ligand, overcomes radio-resistance by regulating ATM signalling and EMT in human non-small-cell lung cancer cells

Kim, Tae Woo ; Hong, Da-Won ; Park, Joung Whan ; Hong, Sung Hee

Background : Peroxisome proliferator-activated receptor

Cet article présente les caractéristiques et les mécanismes d'action des cellules NK, passe en revue les différents agents thérapeutiques dérivés de ces cellules ainsi que les différentes stratégies pour augmenter leur activité antitumorale puis identifie les axes de recherche

Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy

Myers, Jacob A. ; Miller, Jeffrey S.

Natural killer (NK) cells are cytotoxic lymphocytes of the innate immune system that are capable of killing virally infected and/or cancerous cells. Nearly 20 years ago, NK cell-mediated immunotherapy emerged as a safe and effective treatment approach for patients with advanced-stage leukaemia. Subsequently, the field of NK cell-based cancer therapy has grown exponentially and currently constitutes a major area of immunotherapy innovation. In general, the development of NK cell-directed [...]

Cet article présente les recommandations, issues de la 5ème conférence internationale de consensus organisée par l'"European School of Oncology" et l'"European Society for Medical Oncology", concernant la prise en charge d'un cancer du sein de stade avancé

5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5)

Cardoso, F. ; Paluch-Shimon, S. ; Senkus, E. ; Curigliano, G. ; Aapro, M. S. ; André, F. ; Barrios, C. H. ; Bergh, J. ; Bhattacharyya, G. S. ; Biganzoli, L. ; Boyle, F. ; Cardoso, M. J. ; Carey, L. A. ; Cortés, J. ; El Saghir, N. S. ; Elzayat, M. ; Eniu, A. ; Fallowfield, L. ; Francis, P. A. ; Gelmon, K. ; Gligorov, J. ; Haidinger, R. ; Harbeck, N. ; Hu, X. ; Kaufman, B. ; Kaur, R. ; Kiely, B. E. ; Kim, S. B. ; Lin, N. U. ; Mertz, S. A. ; Neciosup, S. ; Offersen, B. V. ; Ohno, S. ; Pagani, O. ; Prat, A. ; Penault-Llorca, F. ; Rugo, H. S. ; Sledge, G. W. ; Thomssen, C. ; Vorobiof, D. A. ; Wiseman, T. ; Xu, B. ; Norton, L. ; Costa, A. ; Winer, E. P.

For the purpose of ABC guidelines, advanced breast cancer (ABC) comprises both inoperable locally advanced breast cancer (LABC) and metastatic breast cancer (MBC). Advanced/metastatic breast cancer remains a virtually incurable disease, with a median overall survival (OS) of about 3 years and a 5-year survival rate of around 25%, even in countries without major accessibility problems. Survival is strongly related to breast cancer subtype, with the major advances seen in human epidermal growth [...]

Cet article présente les caractéristiques moléculaires et les spécificités du microenvironnement des glioblastomes avec isocitrates déshydrogénases non mutées, puis analyse les approches thérapeutiques récentes

New hints towards a precision medicine strategy for IDH wild-type Glioblastoma

White, K. ; Connor, K. ; Clerkin, J. ; Murphy, B. M. ; Salvucci, M. ; O’Farrell, A. C. ; Rehm, M. ; O’Brien, D. ; Prehn, J. H. M. ; Niclou, S. P. ; Lamfers, M. L. M. ; Verreault, M. ; Idbaih, A. ; Verhaak, R. ; Golebiewska, A. ; Byrne, A. T.

Glioblastoma (GBM) represents the most common primary malignancy of the central nervous system in adults, and remains a largely incurable disease. The elucidation of disease subtypes based on mutational profiling, gene expression and DNA methylation has so far failed to translate into improved clinical outcomes. However, new knowledge emerging from the subtyping effort in the IDH-wildtype setting may provide directions for future precision therapies. Here, we review recent learnings in the [...]