Menée in vitro, cette étude met en évidence un lien entre l'alpha-synucléine, une protéine impliquée dans la formation des plaques amyloïdes de la maladie de Parkinson, et la mélanogenèse favorisée par l'aggrégation de la protéine Pmel17 dans les mélanosomes

Defining an amyloid link Between Parkinson’s disease and melanoma

Dean, Dexter N. ; Lee, Jennifer C.

An epidemiological connection exists between Parkinson’s disease (PD) and melanoma. α-Synuclein (α-syn), the hallmark pathological amyloid observed in PD, is also elevated in melanoma, where its expression is inversely correlated with melanin content. We present a hypothesis that there is an amyloid link between α-syn and Pmel17 (premelanosomal protein), a functional amyloid that promotes melanogenesis. Using SK-MEL 28 human melanoma cells, we show that endogenous α-syn is present in [...]

Cet article passe en revue les études concernant les interactions entre le tissu intestinal et le microbiote ainsi que les mécanismes par lesquels le microbiote peut contribuer à la carcinogenèse colorectale

Host–microbiota maladaptation in colorectal cancer

Janney, Alina ; Powrie, Fiona ; Mann, Elizabeth H.

Colorectal cancer (CRC) is a heterogeneous disease of the intestinal epithelium that is characterized by the accumulation of mutations and a dysregulated immune response. Up to 90% of disease risk is thought to be due to environmental factors such as diet, which is consistent with a growing body of literature that describes an ‘oncogenic’ CRC-associated microbiota. Whether this dysbiosis contributes to disease or merely represents a bystander effect remains unclear. To prove causation, it will [...]

Menée à partir de l'analyse épigénomique de lignées cellulaires de cancer du côlon, d'échantillons de tumeurs coliques et de tissus sains, cette étude met en évidence des altérations topologiques qui peuvent restreindre la progression tumorale

Large-Scale Topological Changes Restrain Malignant Progression in Colorectal Cancer

Johnstone, Sarah E. ; Reyes, Alejandro ; Qi, Yifeng ; Adriaens, Carmen ; Hegazi, Esmat ; Pelka, Karin ; Chen, Jonathan H. ; Zou, Luli S. ; Drier, Yotam ; Hecht, Vivian ; Shoresh, Noam ; Selig, Martin K. ; Lareau, Caleb A. ; Iyer, Sowmya ; Nguyen, Son C. ; Joyce, Eric F. ; Hacohen, Nir ; Irizarry, Rafael A. ; Zhang, Bin ; Aryee, Martin J. ; Bernstein, Bradley E.

Widespread changes to DNA methylation and chromatin are well documented in cancer, but the fate of higher-order chromosomal structure remains obscure. Here we integrated topological maps for colon tumors and normal colons with epigenetic, transcriptional, and imaging data to characterize alterations to chromatin loops, topologically associated domains, and large-scale compartments. We found that spatial partitioning of the open and closed genome compartments is profoundly compromised in tumors. [...]

Menée à l'aide de modèles murins modifiés génétiquement, d'échantillons d'adénocarcinomes colorectaux et d'échantillons de tissus coliques normaux, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les mutations de l'ADN mitochondrial liées au vieillisement provoque une modification du métabolisme qui contribue à accélérer la tumorigenèse intestinale

Age-associated mitochondrial DNA mutations cause metabolic remodeling that contributes to accelerated intestinal tumorigenesis

Smith, Anna L. M. ; Whitehall, Julia C. ; Bradshaw, Carla ; Gay, David ; Robertson, Fiona ; Blain, Alasdair P. ; Hudson, Gavin ; Pyle, Angela ; Houghton, David ; Hunt, Matthew ; Sampson, James N. ; Stamp, Craig ; Mallett, Grace ; Amarnath, Shoba ; Leslie, Jack ; Oakley, Fiona ; Wilson, Laura ; Baker, Angela ; Russell, Oliver M. ; Johnson, Riem ; Richardson, Claire A. ; Gupta, Bhavana ; McCallum, Iain ; McDonald, Stuart A. C. ; Kelly, Seamus ; Mathers, John C. ; Heer, Rakesh ; Taylor, Robert W. ; Perkins, Neil D. ; Turnbull, Doug M. ; Sansom, Owen J. ; Greaves, Laura C.

Oxidative phosphorylation (OXPHOS) defects caused by somatic mitochondrial DNA mutations increase with age in human colorectal epithelium and are prevalent in colorectal tumors, but whether they actively contribute to tumorigenesis remains unknown. Here we demonstrate that mitochondrial DNA mutations causing OXPHOS defects are enriched during the human adenoma/carcinoma sequence, suggesting that they may confer a metabolic advantage. To test this, we deleted the tumor suppressor Apc in [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'autophagie, en inhibant la réponse antitumorale des lymphocytes T, favorise la croissance des tumeurs dont la charge mutationnelle est élevée

Autophagy promotes growth of tumors with high mutational burden by inhibiting a T-cell immune response

Poillet-Perez, Laura ; Sharp, Daniel W. ; Yang, Yang ; Laddha, Saurabh V. ; Ibrahim, Maria ; Bommareddy, Praveen K. ; Hu, Zhixian Sherrie ; Vieth, Joshua ; Haas, Michael ; Bosenberg, Marcus W. ; Rabinowitz, Joshua D. ; Cao, Jian ; Guan, Jun-Lin ; Ganesan, Shridar ; Chan, Chang S. ; Mehnert, Janice M. ; Lattime, Edmund C. ; White, Eileen

Macroautophagy (hereafter autophagy) degrades and recycles intracellular components to sustain metabolism and survival during starvation. Host autophagy promotes tumor growth by providing essential tumor nutrients. Autophagy also regulates immune cell homeostasis and function and suppresses inflammation. Although host autophagy does not promote a T-cell antitumor immune response in tumors with low tumor mutational burden (TMB), whether this was the case in tumors with high TMB was not known. [...]

Menée notamment à l'aide de modèles murins et d'échantillons tumoraux, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la signalisation de la protéine VAV2 favorise le renouvellement et la prolifération des cellules des carcinomes épidermoïdes cutanés et des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou

VAV2 signaling promotes regenerative proliferation in both cutaneous and head and neck squamous cell carcinoma

Lorenzo-Martín, L. Francisco ; Fernández-Parejo, Natalia ; Menacho-Marquez, Mauricio ; Rodríguez-Fdez, Sonia ; Robles-Valero, Javier ; Zumalave, Sonia ; Fabbiano, Salvatore ; Pascual, Gloria ; García-Pedrero, Juana M. ; Abad, Antonio ; García-Macías, María C. ; González, Nazareno ; Lorenzano-Menna, Pablo ; Pavón, Miguel A. ; Gonzalez-Sarmiento, Rogelio ; Segrelles, Carmen ; Paramio, Jesus M. ; Tubio, Jose M. C. ; Rodrigo, Juan P. ; Benitah, Salvador A. ; Cuadrado, Myriam ; Bustelo, Xose R.

Regenerative proliferation capacity and poor differentiation are histological features usually linked to poor prognosis in head and neck squamous cell carcinoma (hnSCC). However, the pathways that regulate them remain ill-characterized. Here, we show that those traits can be triggered by the RHO GTPase activator VAV2 in keratinocytes present in the skin and oral mucosa. VAV2 is also required to maintain those traits in hnSCC patient-derived cells. This function, which is both catalysis- and RHO [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux de cancers colorectaux et de cancers de l'endomètre avec instabilité des microsatellites (MSI), cette étude analyse les mutations avec décalage du cadre de lecture et met en évidence une sélection négative des mutations à l'origine de néo-antigènes hautement immunogènes

The shared frameshift mutation landscape of microsatellite-unstable cancers suggests immunoediting during tumor evolution

Ballhausen, Alexej ; Przybilla, Moritz Jakob ; Jendrusch, Michael ; Haupt, Saskia ; Pfaffendorf, Elisabeth ; Seidler, Florian ; Witt, Johannes ; Hernandez Sanchez, Alejandro ; Urban, Katharina ; Draxlbauer, Markus ; Krausert, Sonja ; Ahadova, Aysel ; Kalteis, Martin Simon ; Pfuderer, Pauline L. ; Heid, Daniel ; Stichel, Damian ; Gebert, Johannes ; Bonsack, Maria ; Schott, Sarah ; Blaker, Hendrik ; Seppälä, Toni ; Mecklin, Jukka-Pekka ; Ten Broeke, Sanne ; Nielsen, Maartje ; Heuveline, Vincent ; Krzykalla, Julia ; Benner, Axel ; Riemer, Angelika Beate ; von Knebel Doeberitz, Magnus ; Kloor, Matthias

The immune system can recognize and attack cancer cells, especially those with a high load of mutation-induced neoantigens. Such neoantigens are abundant in DNA mismatch repair (MMR)-deficient, microsatellite-unstable (MSI) cancers. MMR deficiency leads to insertion/deletion (indel) mutations at coding microsatellites (cMS) and to neoantigen-inducing translational frameshifts. Here, we develop a tool to quantify frameshift mutations in MSI colorectal and endometrial cancer. Our results show [...]

Menée à partir de données portant sur 1 501 patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude analyse les caractéristiques cliniques et génomiques des tumeurs présentant une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN

Clinical and genomic characterisation of mismatch repair deficient pancreatic adenocarcinoma

Grant, Robert C. ; Denroche, Robert ; Jang, Gun Ho ; Nowak, Klaudia M. ; Zhang, Amy ; Borgida, Ayelet ; Holter, Spring ; Topham, James T. ; Wilson, Julie ; Dodd, Anna ; Jang, Raymond ; Prince, Rebecca ; Karasinska, Joanna M. ; Schaeffer, David F. ; Wang, Yifan ; Zogopoulos, George ; Berry, Scott ; Simeone, Diane ; Renouf, Daniel J. ; Notta, Faiyaz ; Kane, Grainne ; Knox, Jennifer ; Fischer, Sandra ; Gallinger, steven

Objective : To describe the clinical, pathological and genomic characteristics of pancreatic cancer with DNA mismatch repair deficiency (MMRD) and proficiency (MMRP). Design : We identified patients with MMRD and MMRP pancreatic cancer in a clinical cohort (N=1213, 519 with genetic testing, 53 with immunohistochemistry (IHC)) and a genomic cohort (N=288 with whole-genome sequencing (WGS)). Results : 12 out of 1213 (1.0%) in the clinical cohort were MMRD by IHC or WGS. Of the 14 patients with [...]

Menée sur des drosophiles et à l'aide de lignées cellulaires de cancer de la prostate et d'échantillons tumoraux d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine BCAS2, présente en grande quantité dans les cellules de cancer de la prostate de stade avancé, améliore la réparation des cassures double-brin de l'ADN en interagissant avec la protéine NBS1

BCAS2, a protein enriched in advanced prostate cancer, interacts with NBS1 to enhance DNA double-strand break repair

Wang, Li-Po ; Chen, Tzu-Yu ; Kang, Chun-Kai ; Huang, Hsiang-Po ; Chen, Show-Li

Background : Breast cancer amplified sequence 2 (BCAS2) plays crucial roles in pre-mRNA splicing and androgen receptor transcription. Previous studies suggested that BCAS2 is involved in double-strand breaks (DSB); therefore, we aimed to characterise its mechanism and role in prostate cancer (PCa). Methods : Western blotting and immunofluorescence microscopy were used to assay the roles of BCAS2 in the DSBs of PCa cells and apoptosis in Drosophila, respectively. The effect of BCAS2 dosage on [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de glioblastome sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur d'élongation transcriptionnel SPT6, en permettant la réparation fidèle de l'ADN via l'augmentation de la transcription du gène BRCA1, favorise la stabilité génomique des cellules souches cancéreuses

SPT6-driven error-free DNA repair safeguards genomic stability of glioblastoma cancer stem-like cells

Obara, Elisabeth Anne Adanma ; Aguilar-Morante, Diana ; Rasmussen, Rikke Darling ; Frias, Alex ; Vitting-Serup, Kristoffer ; Lim, Yi Chieh ; Elbæk, Kirstine Juul ; Pedersen, Henriette ; Vardouli, Lina ; Jensen, Kamilla Ellermann ; Skjoth-Rasmussen, Jane ; Brennum, Jannick ; Tuckova, Lucie ; Strauss, Robert ; Dinant, Christoffel ; Bartek, Jiri ; Hamerlik, Petra

Glioblastoma cancer-stem like cells (GSCs) display marked resistance to ionizing radiation (IR), a standard of care for glioblastoma patients. Mechanisms underpinning radio-resistance of GSCs remain largely unknown. Chromatin state and the accessibility of DNA lesions to DNA repair machineries are crucial for the maintenance of genomic stability. Understanding the functional impact of chromatin remodeling on DNA repair in GSCs may lay the foundation for advancing the efficacy of [...]