Menée à partir de l'analyse de 1 421 échantillons de 394 tumeurs (22 types tumoraux différents) et de 1 024 échantillons de métastases, cette étude met en évidence le rôle de l'instabilité chromosomique dans la sélection et la diversité des altérations somatiques du nombre de copies génétiques au cours de l'évolution tumorale

Pervasive chromosomal instability and karyotype order in tumour evolution

Watkins, Thomas B. K. ; Lim, Emilia L. ; Petkovic, Marina ; Elizalde, Sergi ; Birkbak, Nicolai J. ; Wilson, Gareth A. ; Moore, David A. ; Grönroos, Eva ; Rowan, Andrew ; Dewhurst, Sally M. ; Demeulemeester, Jonas ; Dentro, Stefan C. ; Horswell, Stuart ; Au, Lewis ; Haase, Kerstin ; Escudero, Mickael ; Rosenthal, Rachel ; Bakir, Maise Al ; Xu, Hang ; Litchfield, Kevin ; Lu, Wei Ting ; Mourikis, Thanos P. ; Dietzen, Michelle ; Spain, Lavinia ; Cresswell, George D. ; Biswas, Dhruva ; Lamy, Philippe ; Nordentoft, Iver ; Harbst, Katja ; Castro-Giner, Francesc ; Yates, Lucy R. ; Caramia, Franco ; Jaulin, Fanny ; Vicier, Cecile ; Tomlinson, Ian P. M. ; Brastianos, Priscilla K. ; Cho, Raymond J. ; Bastian, Boris C. ; Dyrskjøt, Lars ; Jönsson, Göran B. ; Savas, Peter ; Loi, Sherene ; Campbell, Peter J. ; Andre, Fabrice ; Luscombe, Nicholas M. ; Steeghs, Neeltje ; Tjan-Heijnen, Vivianne C. G. ; Szallasi, Zoltan ; Turajlic, Samra ; Jamal-Hanjani, Mariam ; Van Loo, Peter ; Bakhoum, Samuel F. ; Schwarz, Roland F. ; McGranahan, Nicholas ; Swanton, Charles

Chromosomal instability in cancer consists of dynamic changes to the number and structure of chromosomes1,2. The resulting diversity in somatic copy number alterations (SCNAs) may provide the variation necessary for tumour evolution1,3,4. Here we use multi-sample phasing and SCNA analysis of 1,421 samples from 394 tumours across 22 tumour types to show that continuous chromosomal instability results in pervasive SCNA heterogeneity. Parallel evolutionary events, which cause disruption in the [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la ligase TRIM37 induit un dysfonctionnement des centrosomes dans les cancers du sein avec amplification de la région chromosomique 17q23

Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer

Yeow, Zhong Y. ; Lambrus, Bramwell G. ; Marlow, Rebecca ; Zhan, Kevin H. ; Durin, Mary-Anne ; Evans, Lauren T. ; Scott, Phillip M. ; Phan, Thao ; Park, Elizabeth ; Ruiz, Lorena A. ; Moralli, Daniela ; Knight, Eleanor G. ; Badder, Luned M. ; Novo, Daniela ; Haider, Syed ; Green, Catherine M. ; Tutt, Andrew N. J. ; Lord, Christopher J. ; Chapman, J. Ross ; Holland, Andrew J.

Genomic instability is a hallmark of cancer, and has a central role in the initiation and development of breast cancer1,2. The success of poly-ADP ribose polymerase inhibitors in the treatment of breast cancers that are deficient in homologous recombination exemplifies the utility of synthetically lethal genetic interactions in the treatment of breast cancers that are driven by genomic instability3. Given that defects in homologous recombination are present in only a subset of breast cancers, [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'antigène associé aux métastases MTA1, un modificateur de la chromatine, régule la transition mitotique et la tumorigenèse en orientant l'épissage des ARNs messagers régulateurs de mitose

Chromatin modifier MTA1 regulates mitotic transition and tumorigenesis by orchestrating mitotic mRNA processing

Liu, Jian ; Li, Chunxiao ; Wang, Jinsong ; Xu, Dongkui ; Wang, Haijuan ; Wang, Ting ; Li, Lina ; Li, Hui ; Nan, Peng ; Zhang, Jingyao ; Wang, Yang ; Huang, Changzhi ; Chen, Dong ; Zhang, Yi ; Wen, Tao ; Zhan, Qimin ; Ma, Fei ; Qian, Haili

Dysregulated alternative splicing (AS) driving carcinogenetic mitosis remains poorly understood. Here, we demonstrate that cancer metastasis-associated antigen 1 (MTA1), a well-known oncogenic chromatin modifier, broadly interacts and co-expresses with RBPs across cancers, contributing to cancerous mitosis-related AS. Using developed fCLIP-seq technology, we show that MTA1 binds abundant transcripts, preferentially at splicing-responsible motifs, influencing the abundance and AS pattern of [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le transporteur de méthionine SLC43A2 des cellules cancéreuses favorise l'échappement immunitaire en altérant le métabolisme de la méthionine et la méthylation des histones dans les lymphocytes T du microenvironnement tumoral

Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism and histone methylation

Bian, Yingjie ; Li, Wei ; Kremer, Daniel M. ; Sajjakulnukit, Peter ; Li, Shasha ; Crespo, Joel ; Nwosu, Zeribe C. ; Zhang, Li ; Czerwonka, Arkadiusz ; Pawłowska, Anna ; Xia, Houjun ; Li, Jing ; Liao, Peng ; Yu, Jiali ; Vatan, Linda ; Szeliga, Wojciech ; Wei, Shuang ; Grove, Sara ; Liu, J. Rebecca ; McLean, Karen ; Cieslik, Marcin ; Chinnaiyan, Arul M. ; Zgodziński, Witold ; Wallner, Grzegorz ; Wertel, Iwona ; Okła, Karolina ; Kryczek, Ilona ; Lyssiotis, Costas A. ; Zou, Weiping

Abnormal epigenetic patterns correlate with effector T cell malfunction in tumours1–4, but the cause of this link is unknown. Here we show that tumour cells disrupt methionine metabolism in CD8+ T cells, thereby lowering intracellular levels of methionine and the methyl donor S-adenosylmethionine (SAM) and resulting in loss of dimethylation at lysine 79 of histone H3 (H3K79me2). Loss of H3K79me2 led to low expression of STAT5 and impaired T cell immunity. Mechanistically, tumour cells avidly [...]

Menée notamment à l'aide de pièces de résection de cancer de la prostate, d'échantillons sanguins et de lignées cellulaires, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la signalisation du récepteur androgénique dans les macrophages favorise la migration et le processus invasif des cellules cancéreuses via le récepteur membranaire TREM-1

Androgen receptor signalling in macrophages promotes TREM-1-mediated prostate cancer cell line migration and invasion

Cioni, Bianca ; Zaalberg, Anniek ; van Beijnum, Judy R. ; Melis, Monique H. M. ; van Burgsteden, Johan ; Muraro, Mauro J. ; Hooijberg, Erik ; Peters, Dennis ; Hofland, Ingrid ; Lubeck, Yoni ; de Jong, Jeroen ; Sanders, Joyce ; Vivié, Judith ; van der Poel, Henk G. ; De Boer, Jan Paul ; Griffioen, Arjan W. ; Zwart, Wilbert ; Bergman, Andries M.

The androgen receptor (AR) is the master regulator of prostate cancer (PCa) development, and inhibition of AR signalling is the most effective PCa treatment. AR is expressed in PCa cells and also in the PCa-associated stroma, including infiltrating macrophages. Macrophages have a decisive function in PCa initiation and progression, but the role of AR in macrophages remains largely unexplored. Here, we show that AR signalling in the macrophage-like THP-1 cell line supports PCa cell line [...]

Menée à l'aide de modèles murins d'oncogenèse, de manipulations génétiques, de mesures biophysiques et de modélisations, cette étude identifie les origines mécaniques et les conséquences biologiques de l'architecture des tissus tumoraux

Mechanics of a multilayer epithelium instruct tumour architecture and function

Fiore, Vincent F. ; Krajnc, Matej ; Quiroz, Felipe Garcia ; Levorse, John ; Pasolli, H. Amalia ; Shvartsman, Stanislav Y. ; Fuchs, Elaine

Loss of normal tissue architecture is a hallmark of oncogenic transformation. In developing organisms, tissues architectures are sculpted by mechanical forces during morphogenesis2. However, the origins and consequences of tissue architecture during tumorigenesis remain elusive. In skin, premalignant basal cell carcinomas form ‘buds’, while invasive squamous cell carcinomas initiate as ‘folds’. Here, using computational modelling, genetic manipulations and biophysical measurements, we identify [...]

Cet article passe en revue les aspects biologiques et moléculaires du bourgeonnement tumoral et analyse son association avec la transition épithélio-mésenchymateuse et les caractéristiques du microenvironnement de la tumeur

Tumour budding in solid cancers

Lugli, Alessandro ; Zlobec, Inti ; Berger, Martin D. ; Kirsch, Richard ; Nagtegaal, Iris D.

Tumour budding is an emerging prognostic biomarker in colorectal cancer (CRC) and other solid cancers. Tumour buds are usually defined as isolated single cancer cells or clusters of up to four cancer cells located at the invasive tumour front. The prognostic value of tumour budding is now supported by a large body of evidence, whereas the utility of this phenotype as a predictive biomarker remains under investigation. The application of tumour budding indices in clinical practice requires a [...]

Menée à partir de l'analyse à l'échelle d'une seule cellule du transcriptome d'échantillons tissulaires pré-cancéreux et cancéreux de pancréas de souris, cette étude met en évidence l'hétérogénéité des cellules acineuses métaplasiques

Single-cell transcriptomes of pancreatic preinvasive lesions and cancer reveal acinar metaplastic cells’ heterogeneity

Schlesinger, Yehuda ; Yosefov-Levi, Oshri ; Kolodkin-Gal, Dror ; Granit, Roy Zvi ; Peters, Luriano ; Kalifa, Rachel ; Xia, Lei ; Nasereddin, Abdelmajeed ; Shiff, Idit ; Amran, Osher ; Nevo, Yuval ; Elgavish, Sharona ; Atlan, Karine ; Zamir, Gideon ; Parnas, Oren

Acinar metaplasia is an initial step in a series of events that can lead to pancreatic cancer. Here we perform single-cell RNA-sequencing of mouse pancreas during the progression from preinvasive stages to tumor formation. Using a reporter gene, we identify metaplastic cells that originated from acinar cells and express two transcription factors, Onecut2 and Foxq1. Further analyses of metaplastic acinar cell heterogeneity define six acinar metaplastic cell types and states, including [...]

Menée sur un modèle murin avec lymphocytes B déficients, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la migration des lymphocytes T CD8+ naïfs ayant été exposés à une dysbiose intestinale augmentent l'immunité antitumorale des tissus périphériques

Circulation of gut-preactivated naïve CD8+ T cells enhances antitumor immunity in B cell-defective mice

Akrami, Maryam ; Menzies, Rosemary ; Chamoto, Kenji ; Miyajima, Michio ; Suzuki, Ryuji ; Sato, Hiroyuki ; Nishii, Akiko ; Tomura, Michio ; Fagarasan, Sidonia ; Honjo, Tasuku

Accumulating evidence supports important roles for the microbiota in health and disease. The absence of IgA induces microbial dysbiosis, leading to inflammation in the gut environment. Here, we found that the strong antitumor immunity of B cell-deficient mice is due to their microbial dysbiosis, leading to activation of type I interferon (IFN) signaling in peripheral CD8+ T cells. The constant circulation of CD8+ T cells, particularly the naïve subset between the periphery and the gut, leads to [...]

Menée auprès de 387 patients porteurs d'une mutation constitutionnelle du gène RET et atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde avec envahissement ganglionnaire ou non, cette étude analyse l'évolution de la taille de la tumeur et du délai avant métastases ganglionnaires en fonction de quatre catégories de mutations RET liées au risque de développer la maladie

Lymph node metastasis in hereditary medullary thyroid cancer is independent of the underlying RET germline mutation

Machens, Andreas ; Lorenz, Kerstin ; Weber, Frank ; Dralle, Henning

Although the onset of hereditary medullary thyroid cancer (MTC) depends on mutational risk, the impact of that risk on lymph node metastasis is unclear. Included in this investigation were 387 carriers of RET germline mutations with node-negative MTC (201 carriers) or node-positive MTC (186 carriers). Age at thyroidectomy increased significantly from highest (p.Met918Thr; 45 carriers), high (p.Cys634Arg/Gly/Phe/Ser/Trp/Tyr; 138 carriers) and moderate-high risk [...]