Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer gastrique et d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude démontre que la protéine CDK5RAP3 inhibe le renouvellement et le processus invasif des cellules cancéreuses et que l'expression de cette protéine est régulée par la signalisation de la kinase ERK1/2

CDK5RAP3 as tumour suppressor negatively regulates self-renewal and invasion and is regulated by ERK1/2 signalling in human gastric cancer

Lin, Jian-Xian ; Yoon, Changhwan ; Li, Ping ; Ryeom, Sandra W. ; Cho, Soo-Jeong ; Zheng, Chao-Hui ; Xie, Jian-Wei ; Wang, Jian-bin ; Lu, Jun ; Chen, Qi-Yue ; Yoon, Sam S. ; Huang, Chang-Ming

Background : Toward identifying new strategies to target gastric cancer stem-like cells (CSCs), we evaluated the function of the tumour suppressor CDK5 regulatory subunit-associated protein 3 (CDK5RAP3) in gastric CSC maintenance. Methods : We examined the expression of CDK5RAP3 and CD44 in gastric cancer patients. The function and mechanisms of CDK5RAP3 were checked in human and mouse gastric cancer cell lines and in mouse xenograft. Results : We show that CDK5RAP3 is weakly expressed in [...]

A partir de l'analyse de l'ADN génomique de 203 patients atteints d'un cancer, de 582 personnes apparentées et de 42 438 nouveaux-nés, cette étude identifie un variant du gène du suppresseur de tumeur XAF1 qui augmente le caractère agressif des tumeurs chez les personnes porteuses d'une substitution R337H sur la protéine TP53

XAF1 as a modifier of p53 function and cancer susceptibility

Pinto, Emilia M. ; Figueiredo, Bonald C. ; Chen, Wenan ; Galvao, Henrique C.R. ; Formiga, Maria Nirvana ; Fragoso, Maria Candida B.V. ; Ashton-Prolla, Patricia ; Ribeiro, Enilze M.S.F. ; Felix, Gabriela ; Costa, Tatiana E.B. ; Savage, Sharon A. ; Yeager, Meredith ; Palmero, Edenir I. ; Volc, Sahlua ; Salvador, Hector ; Fuster-Soler, Jose Luis ; Lavarino, Cinzia ; Chantada, Guillermo ; Vaur, Dominique ; Odone-Filho, Vicente ; Brugières, Laurence ; Else, Tobias ; Stoffel, Elena M. ; Maxwell, Kara N. ; Achatz, Maria Isabel ; Kowalski, Luis ; de Andrade, Kelvin C. ; Pappo, Alberto ; Letouzé, Eric ; Latronico, Ana Claudia ; Mendonca, Berenice B. ; Almeida, Madson Q. ; Brondani, Vania B. ; Bittar, Camila M. ; Soares, Emerson W.S. ; Mathias, Carolina ; Ramos, Cintia R.N. ; Machado, Moara ; Zhou, Weiyin ; Jones, Kristine ; Vogt, Aurelie ; Klincha, Payal P. ; Santiago, Karina M. ; Komechen, Heloisa ; Paraizo, Mariana M. ; Parise, Ivy Z.S. ; Hamilton, Kayla V. ; Wang, Jinling ; Rampersaud, Evadnie ; Clay, Michael R. ; Murphy, Andrew J. ; Lalli, Enzo ; Nichols, Kim E. ; Ribeiro, Raul C. ; Rodriguez-Galindo, Carlos ; Korbonits, Marta ; Zhang, Jinghui ; Thomas, Mark G. ; Connelly, Jon P. ; Pruett-Miller, Shondra ; Diekmann, Yoan ; Neale, Geoffrey ; Wu, Gang ; Zambetti, Gerard P.

Cancer risk is highly variable in carriers of the common TP53-R337H founder allele, possibly due to the influence of modifier genes. Whole-genome sequencing identified a variant in the tumor suppressor XAF1 (E134*/Glu134Ter/rs146752602) in a subset of R337H carriers. Haplotype-defining variants were verified in 203 patients with cancer, 582 relatives, and 42,438 newborns. The compound mutant haplotype was enriched in patients with cancer, conferring risk for sarcoma (P = 0.003) and subsequent [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la sérine hydroxyméthyltransférase-2, en induisant des modifications au niveau du profil de méthylation de l'ADN et des histones, inactive la suppression tumorale et amorce la lymphomagenèse

The serine hydroxymethyltransferase-2 (SHMT2) initiates lymphoma development through epigenetic tumor suppressor silencing

Parsa, Sara ; Ortega-Molina, Ana ; Ying, Hsia-Yuan ; Jiang, Man ; Teater, Matt ; Wang, Jiahui ; Zhao, Chunying ; Reznik, Ed ; Pasion, Joyce P. ; Kuo, David ; Mohan, Prathibha ; Wang, Shenqiu ; Camarillo, Jeannie M. ; Thomas, Paul M. ; Jain, Neeraj ; Garcia-Bermudez, Javier ; Cho, Byoung-kyu ; Tam, Wayne ; Kelleher, Neil L. ; Socci, Nicholas ; Dogan, Ahmet ; de Stanchina, Elisa ; Ciriello, Giovanni ; Green, Michael R. ; Li, Sheng ; Birsoy, Kivanc ; Melnick, Ari M. ; Wendel, Hans-Guido

Cancer cells adapt their metabolic activities to support growth and proliferation. However, increased activity of metabolic enzymes is not usually considered an initiating event in the malignant process. Here, we investigate the possible role of the enzyme serine hydroxymethyltransferase-2 (SHMT2) in lymphoma initiation. SHMT2 localizes to the most frequent region of copy number gains at chromosome 12q14.1 in lymphoma. Elevated expression of SHMT2 cooperates with BCL2 in lymphoma development; [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perturbation induite par la kinase JNK de l'homéostasie des acides biliaires favorise le développement d'un cholangiocarcinome intrahépatique

JNK-mediated disruption of bile acid homeostasis promotes intrahepatic cholangiocarcinoma

Manieri, Elisa ; Folgueira, Cintia ; Rodríguez, María Elena ; Leiva-Vega, Luis ; Esteban-Lafuente, Laura ; Chen, Chaobo ; Cubero, Francisco Javier ; Barrett, Tamera ; Cavanagh-Kyros, Julie ; Seruggia, Davide ; Rosell, Alejandro ; Sanchez-Cabo, Fátima ; Gómez, Manuel Jose ; Monte, Maria J. ; G. Marin, Jose J. ; Davis, Roger J. ; Mora, Alfonso ; Sabio, Guadalupe

Obesity is associated with hepatic steatosis and activation of the cJun NH2-terminal kinase (JNK) stress-signaling pathway. Studies in mice demonstrate that JNK deficiency in the liver prevents the development of hepatic steatosis. This observation suggests that inhibition of JNK signaling may represent a possible treatment for hepatic steatosis. However, the long-term consequences of JNK inhibition are poorly understood. Here we demonstrate that loss of JNK causes changes in cholesterol and [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la production du ligand CCL20, induite par la voie de signalisation EGFR/Ras, modifie le microenvironnement tumoral

EGFR/Ras-induced CCL20 production modulates the tumour microenvironment

Hippe, Andreas ; Braun, Stephan Alexander ; Oláh, Péter ; Gerber, Peter Arne ; Schorr, Anne ; Seeliger, Stephan ; Holtz, Stephanie ; Jannasch, Katharina ; Pivarcsi, Andor ; Buhren, Bettina ; Schrumpf, Holger ; Kislat, Andreas ; Bünemann, Erich ; Steinhoff, Martin ; Fischer, Jens ; Lira, Sérgio A. ; Boukamp, Petra ; Hevezi, Peter ; Stoecklein, Nikolas Hendrik ; Hoffmann, Thomas ; Alves, Frauke ; Sleeman, Jonathan ; Bauer, Thomas ; Klufa, Jörg ; Amberg, Nicole ; Sibilia, Maria ; Zlotnik, Albert ; Müller-Homey, Anja ; Homey, Bernhard

Background : The activation of the EGFR/Ras-signalling pathway in tumour cells induces a distinct chemokine repertoire, which in turn modulates the tumour microenvironment. Methods : The effects of EGFR/Ras on the expression and translation of CCL20 were analysed in a large set of epithelial cancer cell lines and tumour tissues by RT-qPCR and ELISA in vitro. CCL20 production was verified by immunohistochemistry in different tumour tissues and correlated with clinical data. The effects of CCL20 [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'un modèle murin, d'échantillons tumoraux, d'échantillons tissulaires adjacents et de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une isoforme d'épissage de la kinase MAP2K7, via l'activation de la kinase JNK, induit la dédifférenciation des cellules cancéreuses exprimant faiblement la protéine régulatrice MBNL1, puis identifie des biomarqueurs permettant de prédire la susceptibilité des cellules cancéreuses à l'inhibition de JNK

A tumor-associated splice-isoform of MAP2K7 drives dedifferentiation in MBNL1-low cancers via JNK activation

Ray, Debleena ; Yu, Chye Yun ; Idris, Muhammad ; Cheng, Shanshan ; Boot, Arnoud ; Tan, Bee Huat Iain ; Rozen, Steven G. ; Tan, Patrick ; Epstein, David M.

Targeting stem-like cells in cancer is critical to overcoming resistance and relapse post chemotherapy or immunotherapy. We elucidate an alternative-splicing driven mechanism of cancer dedifferentiation and define a molecular context wherein stem-like tumor cells show enhanced susceptibility to JNK inhibition. MBNL1 and MAP2K7∆exon2 can prognosticate patients for JNK inhibition that can render stem-like tumor cells susceptible to therapy. Master splicing regulator MBNL1 shapes large [...]

Menée à partir de l'analyse du protéome d'échantillons tissulaires d'adénocarcinomes canalaires du pancréas et menée in vivo, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine WDR1, en maintenant l'activité de la bêta-caténine, favorise la croissance tumorale et le développement de métastases

WD repeat-containing protein 1 maintains β-Catenin activity to promote pancreatic cancer aggressiveness

Li, Hengchao ; Liu, Xiaohui ; Jiang, Shuheng ; Zhou, Xinwen ; Yao, Lie ; Di, Yang ; Jiang, Yongjian ; Gu, Jichun ; Mao, Yishen ; Li, Ji ; Jin, Chen ; Yang, Pengyuan ; Fu, Deliang

Background : The molecular signature underlying pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) progression may include key proteins affecting the malignant phenotypes. Here, we aimed to identify the proteins implicated in PDAC with different tumour-node-metastasis (TNM) stages. Methods : Eight-plex isobaric tags coupled with two-dimensional liquid chromatography–tandem mass spectrometry were used to analyse the proteome of PDAC tissues with different TNM stages. A loss-of-function study was performed [...]

Menée à partir de l'analyse immunohistochimique de 139 pièces de résection de cancer colorectal et à l'aide de lignées cellulaires, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la synténine-1, une protéine de liaison, favorise le développement des cellules souches cancéreuses et la chimiorésistance à l'oxaliplatine en agissant sur l'expression du récepteur de la prostaglandine E2

Syntenin-1 promotes colorectal cancer stem cell expansion and chemoresistance by regulating prostaglandin E2 receptor

Iwamoto, Kazuya ; Takahashi, Hidekazu ; Okuzaki, Daisuke ; Osawa, Hideo ; Ogino, Takayuki ; Miyoshi, Norikatsu ; Uemura, Mamoru ; Matsuda, Chu ; Yamamoto, Hirofumi ; Mizushima, Tsunekazu ; Mori, Masaki ; Doki, Yuichiro ; Eguchi, Hidetoshi

Background : The protein syntenin-1 is expressed by a variety of cell types, and is upregulated in various malignancies, including melanoma, breast cancer and glioma. Although the mechanism by which elevated syntenin-1 expression contributes to cancer has been described, the exact pathway has not been elucidated. Methods : To investigate the involvement of syntenin-1 in colorectal cancer (CRC), we performed immunohistochemical analysis of 139 CRC surgical specimens. We also examined syntenin-1 [...]

Menée à l'aide de poissons-zèbres transgéniques, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine LIN28B, en interagissant avec le facteur de transcription à doigt de zinc ZNF143 au niveau des promoteurs des gènes cibles, favorise le développement d'un neuroblastome induit par le proto-oncogène MYCN

LIN28B regulates transcription and potentiates MYCN-induced neuroblastoma through binding to ZNF143 at target gene promotors

Tao, Ting ; Shi, Hui ; Mariani, Luca ; Abraham, Brian J. ; Durbin, Adam D. ; Zimmerman, Mark W. ; Powers, John T. ; Missios, Pavlos ; Ross, Kenneth N. ; Perez-Atayde, Antonio R. ; Bulyk, Martha L. ; Young, Richard A. ; Daley, George Q. ; Look, A. Thomas

LIN28B is well known as a RNA-binding protein and a suppressor of microRNA biogenesis by selectively blocking the processing of let-7 precursors. However, little is known about let-7–independent roles of LIN28B. Here, we show that LIN28B is recruited to active promoters by binding to the zinc-finger transcription factor ZNF143. LIN28B acts as a cofactor to upregulate expression of a subset of downstream target genes that are essential for neuroblastoma cell survival and migration. Our paper [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude démontre que la plupart des lésions double brin de l'ADN à l'origine de mutations ne sont pas réparées au cours d'un seul cycle cellulaire et que les brins lésés se séparent et persistent dans des cellules filles durant plusieurs cycles cellulaires, générant ainsi une diversité génétique qui conditionne l'évolution et l'adaptation génomiques des cellules cancéreuses

Pervasive lesion segregation shapes cancer genome evolution

Aitken, Sarah J. ; Anderson, Craig J. ; Connor, Frances ; Pich, Oriol ; Sundaram, Vasavi ; Feig, Christine ; Rayner, Tim F. ; Lukk, Margus ; Aitken, Stuart ; Luft, Juliet ; Kentepozidou, Elissavet ; Arnedo-Pac, Claudia ; Beentjes, Sjoerd V. ; Davies, Susan E. ; Drews, Ruben M. ; Ewing, Ailith ; Kaiser, Vera B. ; Khamseh, Ava ; López-Arribillaga, Erika ; Redmond, Aisling M. ; Santoyo-Lopez, Javier ; Sentís, Inés ; Talmane, Lana ; Yates, Andrew D. ; Flicek, Paul ; Lopez-Bigas, Nuria ; Odom, Duncan T. ; Semple, Colin A. ; Taylor, Martin S. ; Liver Cancer Evolution, Consortium

Cancers arise through the acquisition of oncogenic mutations and grow by clonal expansion1,2. Here we reveal that most mutagenic DNA lesions are not resolved into a mutated DNA base pair within a single cell cycle. Instead, DNA lesions segregate, unrepaired, into daughter cells for multiple cell generations, resulting in the chromosome-scale phasing of subsequent mutations. We characterize this process in mutagen-induced mouse liver tumours and show that DNA replication across persisting [...]

Menée à l'aide de cellules de leucémie lymphoïde de souris et d'un dispositif de mesures permettant d'isoler l'effet du cycle cellulaire et l'effet de la masse cellulaire sur la croissance des cellules, cette étude démontre que cette croissance est influencée par le cycle cellulaire mais pas par la masse cellulaire

Mass measurements during lymphocytic leukemia cell polyploidization decouple cell cycle- and cell size-dependent growth

Mu, Luye ; Kang, Joon Ho ; Olcum, Selim ; Payer, Kristofor R. ; Calistri, Nicholas L. ; Kimmerling, Robert J. ; Manalis, Scott R. ; Miettinen, Teemu P.

Cell size is believed to influence cell growth through limited transport efficiency in larger cells. However, this has not been experimentally investigated due to a lack of noninvasive, high-precision growth quantification methods suitable for measuring large cells. Here, we have engineered large versions of microfluidic mass sensors called suspended microchannel resonators in order to study the growth of single mammalian cells that range 100-fold in mass. Our measurements, which decouple [...]

Menée à partir du séquençage à l'échelle d'une seule cellule du génome de 1 475 cellules provenant d'une lignée cellulaire de mélanome, cette étude met en évidence une hétérogénéité sous-clonale

Single-cell sequencing of genomic DNA resolves sub-clonal heterogeneity in a melanoma cell line

Velazquez-Villarreal, Enrique I. ; Maheshwari, Shamoni ; Sorenson, Jon ; Fiddes, Ian T. ; Kumar, Vijay ; Yin, Yifeng ; Webb, Michelle G. ; Catalanotti, Claudia ; Grigorova, Mira ; Edwards, Paul A. ; Carpten, John D. ; Craig, David W.

We performed shallow single-cell sequencing of genomic DNA across 1475 cells from a cell-line, COLO829, to resolve overall complexity and clonality. This melanoma tumor-line has been previously characterized by multiple technologies and is a benchmark for evaluating somatic alterations. In some of these studies, COLO829 has shown conflicting and/or indeterminate copy number and, thus, single-cell sequencing provides a tool for gaining insight. Following shallow single-cell sequencing, we first [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer mammaire, cette étude met en évidence l'évolution du répertoire des fibroblastes associés au cancer (CAF) lors de la progression tumorale et démontre que le rapport de deux sous-populations de CAF est associé aux résultats cliniques

Cancer-associated fibroblast compositions change with breast cancer progression linking the ratio of S100A4+ and PDPN+ CAFs to clinical outcome

Friedman, Gil ; Levi-Galibov, Oshrat ; David, Eyal ; Bornstein, Chamutal ; Giladi, Amir ; Dadiani, Maya ; Mayo, Avi ; Halperin, Coral ; Pevsner-Fischer, Meirav ; Lavon, Hagar ; Mayer, Shimrit ; Nevo, Reinat ; Stein, Yaniv ; Balint-Lahat, Nora ; Barshack, Iris ; Ali, H. Raza ; Caldas, Carlos ; Nili-Gal-Yam, Einav ; Alon, Uri ; Amit, Ido ; Scherz-Shouval, Ruth

Tumors are supported by cancer-associated fibroblasts (CAFs). CAFs are heterogeneous and carry out distinct cancer-associated functions. Understanding the full repertoire of CAFs and their dynamic changes as tumors evolve could improve the precision of cancer treatment. Here we comprehensively analyze CAFs using index and transcriptional single-cell sorting at several time points along breast tumor progression in mice, uncovering distinct subpopulations. Notably, the transcriptional programs of [...]