Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la kinase RIPK3 régule le métabolisme des acides gras dans les macrophages associés à la tumeur ainsi que l'hépatocarcinogenèse

RIPK3 Orchestrates Fatty Acid Metabolism in Tumor-Associated Macrophages and Hepatocarcinogenesis

Wu, Lei ; Zhang, Xiao ; Zheng, Lu ; Zhao, Huakan ; Yan, Guifang ; Zhang, Qi ; Zhou, Yu ; Lei, Juan ; Zhang, Jiangang ; Wang, Jingchun ; Xin, Rong ; Jiang, Lu ; Peng, Jin ; Chen, Qian ; Lam, Sin Man ; Shui, Guanghou ; Miao, Hongming ; Li, Yongsheng

Metabolic reprogramming is critical for the polarization and function of tumor-associated macrophages (TAM) and hepatocarcinogenesis, but how this reprogramming occurs is unknown. Here, we showed that receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3), a central factor in necroptosis, is downregulated in hepatocellular carcinoma (HCC)–associated macrophages, which correlated with tumorigenesis and enhanced the accumulation and polarization of M2 TAMs. Mechanistically, RIPK3 deficiency in TAMs [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le polyomavirus de Merkel, en induisant le blocage du complexe BAF (impliqué dans le remodelage de la chromatine) via la déméthylase LSD1, favorise la transformation des cellules cutanées et le développement d'un carcinome à cellules de Merkel

Merkel cell polyomavirus activates LSD1-mediated blockade of non-canonical BAF to regulate transformation and tumorigenesis

Park, Donglim Esther ; Cheng, Jingwei ; McGrath, John P. ; Lim, Matthew Y. ; Cushman, Camille ; Swanson, Selene K. ; Tillgren, Michelle L. ; Paulo, Joao A. ; Gokhale, Prafulla C. ; Florens, Laurence ; Washburn, Michael P. ; Trojer, Patrick ; DeCaprio, James A.

Merkel cell carcinoma (MCC)—a neuroendocrine cancer of the skin—is caused by the integration of Merkel cell polyomavirus and persistent expression of large T antigen and small T antigen. We report that small T antigen in complex with MYCL and the EP400 complex activates the expression of LSD1 (KDM1A), RCOR2 and INSM1 to repress gene expression by the lineage transcription factor ATOH1. LSD1 inhibition reduces the growth of MCC in vitro and in vivo. Through a forward-genetics CRISPR–Cas9 screen, [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine à domaine Tudor PHF20L1 favorise la tumorigenèse mammaire

PHF20L1 as a H3K27me2 reader coordinates with transcriptional repressors to promote breast tumorigenesis

Hou, Yongqiang ; Liu, Wei ; Yi, Xianfu ; Yang, Yang ; Su, Dongxue ; Huang, Wei ; Yu, Hefen ; Teng, Xu ; Yang, Ying ; Feng, Wei ; Zhang, Tao ; Gao, Jie ; Zhang, Kai ; Qiu, Rongfang ; Wang, Yan

TUDOR domain–containing proteins (TDRDs) are chiefly responsible for recognizing methyl-lysine/arginine residue. However, how TDRD dysregulation contributes to breast tumorigenesis is poorly understood. Here, we report that TUDOR domain–containing PHF20L1 as a H3K27me2 reader exerts transcriptional repression by recruiting polycomb repressive complex 2 (PRC2) and Mi-2/nucleosome remodeling and deacetylase (NuRD) complex, linking PRC2-mediated methylation and NuRD-mediated deacetylation of [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome du poumon ou de cancer du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte de l'expression du régulateur métabolique REDD 1 favorise la progression des tumeurs avec mutation du gène KRAS en modifiant leur métabolisme lipidique

REDD1 loss reprograms lipid metabolism to drive progression of RAS mutant tumors

Qiao, Shuxi ; Koh, Siang-Boon ; Vivekanandan, Varunika ; Salunke, Devika ; Patra, Krushna Chandra ; Zaganjor, Elma ; Ross, Kenneth ; Mizukami, Yusuke ; Jeanfavre, Sarah ; Chen, Athena ; Mino-Kenudson, Mari ; Ramaswamy, Sridhar ; Clish, Clary ; Haigis, Marcia ; Bardeesy, Nabeel ; Ellisen, Leif W.

Human cancers with activating RAS mutations are typically highly aggressive and treatment-refractory, yet RAS mutation itself is insufficient for tumorigenesis, due in part to profound metabolic stress induced by RAS activation. Here we show that loss of REDD1, a stress-induced metabolic regulator, is sufficient to reprogram lipid metabolism and drive progression of RAS mutant cancers. Redd1 deletion in genetically engineered mouse models (GEMMs) of KRAS-dependent pancreatic and lung [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons de leucémie myéloïde aiguë obtenus à partir du sang périphérique ou de la moelle osseuse de patients, cette étude met en évidence le rôle de la neurolysine, une peptidase mitochondriale, dans la régulation de la formation du super complexe protéique de la chaîne respiratoire et la viabilité des cellules leucémiques

The mitochondrial peptidase, neurolysin, regulates respiratory chain supercomplex formation and is necessary for AML viability

Mirali, Sara ; Botham, Aaron ; Voisin, Veronique ; Xu, ChangJiang ; St-Germain, Jonathan ; Sharon, David ; Hoff, Fieke W. ; Qiu, Yihua ; Hurren, Rose ; Gronda, Marcela ; Jitkova, Yulia ; Nachmias, Boaz ; MacLean, Neil ; Wang, Xiaoming ; Arruda, Andrea ; Minden, Mark D. ; Horton, Terzah M. ; Kornblau, Steven M. ; Chan, Steven M. ; Bader, Gary D. ; Raught, Brian ; Schimmer, Aaron D.

Neurolysin is a protein that is found in the mitochondria and secreted into the circulation. It is known to help regulate physiological functions such as blood pressure but is not essential for survival in mice. Mirali et al. discovered that neurolysin is frequently overexpressed in acute myeloid leukemia. The authors examined the underlying mechanism and identified the role of neurolysin in the formation of respiratory chain supercomplexes in the mitochondria. They also showed that inhibition [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire triple négatif, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte de l'expression de l'ubiquitine ligase FBXW7, régulée par le facteur de transcription ELF5, stabilise le récepteur IFNGR1 et favorise la croissance tumorale ainsi que le développement de métastases via la voie de signalisation de l'interféron gamma

Loss of ELF5–FBXW7 stabilizes IFNGR1 to promote the growth and metastasis of triple-negative breast cancer through interferon-γ signalling

Singh, Snahlata ; Kumar, Sushil ; Srivastava, Ratnesh Kumar ; Nandi, Ajeya ; Thacker, Gatha ; Murali, Hemma ; Kim, Sabrina ; Baldeon, Mary ; Tobias, John ; Blanco, Mario Andres ; Saffie, Rizwan ; Zaidi, M. Raza ; Sinha, Satrajit ; Busino, Luca ; Fuchs, Serge Y. ; Chakrabarti, Rumela

Triple-negative breast cancer (TNBC) is characterized by a high degree of immune infiltrate in the tumour microenvironment, which may influence the fate of TNBC cells. We reveal that loss of the tumour suppressive transcription factor Elf5 in TNBC cells activates intrinsic interferon-γ (IFN-γ) signalling, promoting tumour progression and metastasis. Mechanistically, we find that loss of the Elf5-regulated ubiquitin ligase FBXW7 ensures stabilization of its putative protein substrate IFN-γ [...]

Cet article passe en revue les différents mécanismes d'épissage alternatif de l'ARN, analyse leur rôle dans la tumorigenèse, la progression tumorale et la résistance aux anticancéreux, puis identifie des stratégies thérapeutiques ciblant le complexe d'épissage

Roles and mechanisms of alternative splicing in cancer — implications for care

Bonnal, Sophie C. ; López-Oreja, Irene ; Valcárcel, Juan

Removal of introns from messenger RNA precursors (pre-mRNA splicing) is an essential step for the expression of most eukaryotic genes. Alternative splicing enables the regulated generation of multiple mRNA and protein products from a single gene. Cancer cells have general as well as cancer type-specific and subtype-specific alterations in the splicing process that can have prognostic value and contribute to every hallmark of cancer progression, including cancer immune responses. These splicing [...]

Cet article décrit une biobanque de 38 modèles d'explants de cancers du poumon à petites cellules obtenus à partir de cellules tumorales circulantes, puis met en évidence une hétérogénéité inter- et intratumorale complexe

A biobank of small cell lung cancer CDX models elucidates inter- and intratumoral phenotypic heterogeneity

Simpson, Kathryn L. ; Stoney, Ruth ; Frese, Kristopher K. ; Simms, Nicole ; Rowe, William ; Pearce, Simon P. ; Humphrey, Sam ; Booth, Laura ; Morgan, Derrick ; Dynowski, Marek ; Trapani, Francesca ; Catozzi, Alessia ; Revill, Mitchell ; Helps, Thomas ; Galvin, Melanie ; Girard, Luc ; Nonaka, Daisuke ; Carter, Louise ; Krebs, Matthew G. ; Cook, Natalie ; Carter, Mathew ; Priest, Lynsey ; Kerr, Alastair ; Gazdar, Adi F. ; Blackhall, Fiona ; Dive, Caroline

Although small cell lung cancer (SCLC) is treated as a homogeneous disease, biopsies and preclinical models reveal heterogeneity in transcriptomes and morphology. SCLC subtypes were recently defined by neuroendocrine transcription factor (NETF) expression. Circulating-tumor-cell-derived explant models (CDX) recapitulate donor patients’ tumor morphology, diagnostic NE marker expression and chemotherapy responses. We describe a biobank of 38 CDX models, including six CDX pairs generated [...]

Cet article passe en revue les effets biologiques de la mutation de l'isocitrate déshydrogénase dans les gliomes, identifie les mécanismes moléculaires impliqués ainsi que les cibles thérapeutiques potentielles

IDH mutation in glioma: molecular mechanisms and potential therapeutic targets

Han, Sue ; Liu, Yang ; Cai, Sabrina J. ; Qian, Mingyu ; Ding, Jianyi ; Larion, Mioara ; Gilbert, Mark R. ; Yang, Chunzhang

Isocitrate dehydrogenase (IDH) enzymes catalyse the oxidative decarboxylation of isocitrate and therefore play key roles in the Krebs cycle and cellular homoeostasis. Major advances in cancer genetics over the past decade have revealed that the genes encoding IDHs are frequently mutated in a variety of human malignancies, including gliomas, acute myeloid leukaemia, cholangiocarcinoma, chondrosarcoma and thyroid carcinoma. A series of seminal studies further elucidated the biological impact of [...]

Menée à partir de données cliniques portant sur 1 037 patients pédiatriques atteints d'un gliome de bas grade et menée à partir de l'analyse moléculaire d'échantillons tumoraux, cette étude identifie les caractéristiques biologiques et cliniques de différents sous-types tumoraux

Integrated Molecular and Clinical Analysis of 1,000 Pediatric Low-Grade Gliomas

Ryall, Scott ; Zapotocky, Michal ; Fukuoka, Kohei ; Nobre, Liana ; Guerreiro Stucklin, Ana ; Bennett, Julie ; Siddaway, Robert ; Li, Christopher ; Pajovic, Sanja ; Arnoldo, Anthony ; Kowalski, Paul E. ; Johnson, Monique ; Sheth, Javal ; Lassaletta, Alvaro ; Tatevossian, Ruth G. ; Orisme, Wilda ; Qaddoumi, Ibrahim ; Surrey, Lea F. ; Li, Marilyn M. ; Waanders, Angela J. ; Gilheeney, Stephen ; Rosenblum, Marc ; Bale, Tejus ; Tsang, Derek S. ; Laperriere, Normand ; Kulkarni, Abhaya ; Ibrahim, George M. ; Drake, James ; Dirks, Peter ; Taylor, Michael D. ; Rutka, James T. ; Laughlin, Suzanne ; Shroff, Manohar ; Shago, Mary ; Hazrati, Lili-Naz ; D'Arcy, Colleen ; Ramaswamy, Vijay ; Bartels, Ute ; Huang, Annie ; Bouffet, Eric ; Karajannis, Matthias A. ; Santi, Mariarita ; Ellison, David W. ; Tabori, Uri ; Hawkins, Cynthia

Pediatric low-grade gliomas (pLGG) are frequently driven by genetic alterations in the RAS-mitogen-activated protein kinase (RAS/MAPK) pathway yet show unexplained variability in their clinical outcome. To address this, we characterized a cohort of >1,000 clinically annotated pLGG. Eighty-four percent of cases harbored a driver alteration, while those without an identified alteration also often exhibited upregulation of the RAS/MAPK pathway. pLGG could be broadly classified based on their [...]