Mené sur 128 patients présentant une à six métastases pulmonaires, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue de l'absence de récidive locale et du taux de survie globale à 12 et 24 mois, et la sécurité d'une cryoablation percutanée

Multicenter Study of Metastatic Lung Tumors Targeted by Interventional Cryoablation Evaluation (SOLSTICE)

Callstrom, Matthew R. ; Woodrum, David A. ; Nichols, Francis C. ; Palussière, Jean ; Buy, Xavier ; Suh, Robert D. ; Abtin, Fereidoun G. ; Pua, Bradley B. ; Madoff, David C. ; Bagla, Sandeep L. ; Papadouris, Dimitrios C. ; Fernando, Hiran C. ; Dupuy, Damian E. ; Healey, Terrance T. ; Moore, William H. ; Bilfinger, Thomas V. ; Solomon, Stephen B. ; Yarmohammadi, Hooman ; Krebs, Henry J. ; Fulp, Charles J. ; Hakime, Antoine ; Tselikas, Lambros ; De Baere, Thierry

Purpose : To assess the safety and local recurrence-free survival in patients following cryoablation for treatment of pulmonary metastases. Patients and Methods : This multi-center, prospective, single arm, phase II study included 128 patients with 224 lung metastases treated with percutaneous cryoablation, with 12- and 24-months follow-up. Patients were enrolled according to the following key inclusion criteria including 1 to 6 metastases from extrapulmonary cancers with a maximal diameter of [...]

A partir d'une revue systématique de la littérature publiée jusqu'en mai 2019 (14 études et six résumés de conférences, 846 patients au total), cette méta-analyse compare, du point de vue des résultats fonctionnels et de la qualité de vie, l'intérêt de deux modalités d'exérèse totale du mésorectum, l'une par voie transanale et l'autre par voie laparoscopique, chez des patients atteints d'un cancer rectal

Functional complaints and quality of life after transanal total mesorectal excision: a meta-analysis

van der Heijden, J. A. G. ; Koëter, T. ; Smits, L. J. H. ; Sietses, C. ; Tuynman, J. B. ; Maaskant-Braat, A. J. G. ; Klarenbeek, B. R. ; de Wilt, J. H. W.

Background : Total mesorectal excision (TME) gives excellent oncological results in rectal cancer treatment, but patients may experience functional problems. A novel approach to performing TME is by single‐port transanal minimally invasive surgery. This systematic review evaluated the functional outcomes and quality of life after transanal and laparoscopic TME. Methods : A comprehensive search in PubMed, the Cochrane Library, Embase and the trial registers was conducted in May 2019. PRISMA [...]

Mené au Japon sur 701 patients atteints d'un cancer rectal de stade II à III, cet essai de phase III évalue la non infériorité, du point de vue de la survie sans récidive, d'une exérèse mésorectale seule par rapport à une exérèse mésorectale en combinaison avec un curage ganglionnaire latéral

Long-term follow-up of the randomized trial of mesorectal excision with or without lateral lymph node dissection in rectal cancer (JCOG0212)

Tsukamoto, S. ; Fujita, S. ; Ota, M. ; Mizusawa, J. ; Shida, D. ; Kanemitsu, Y. ; Ito, M. ; Shiomi, A. ; Komori, K. ; Ohue, M. ; Akazai, Y. ; Shiozawa, M. ; Yamaguchi, T. ; Bando, H. ; Tsuchida, A. ; Okamura, S. ; Akagi, Y. ; Takiguchi, N. ; Saida, Y. ; Akasu, T. ; Moriya, Y. ; on behalf of the Colorectal Cancer Study Group of Japan Clinical Oncology, Group

Background : Japan Clinical Oncology Group (JCOG) 0212 (ClinicalTrials.gov NCT00190541) was a non‐inferiority phase III trial of patients with clinical stage II–III rectal cancer without lateral pelvic lymph node enlargement. The trial compared mesorectal excision (ME) with ME and lateral lymph node dissection (LLND), with a primary endpoint of recurrence‐free survival (RFS). The planned primary analysis at 5 years failed to confirm the non‐inferiority of ME alone compared with ME and LLND. The [...]

Menée aux Pays-Bas à partir de données portant sur 2 926 patients atteints d'un cancer rectal de stade localement avancé, cette étude évalue, du point de vue des complications postopératoires et du taux de réponse complète, l'intérêt d'une radiothérapie néoadjuvante de courte durée en combinaison avec une chirurgie retardée par rapport à une chimioradiothérapie néo-adjuvante en combinaison avec une chirurgie non retardée

The effect of neoadjuvant short-course radiotherapy and delayed surgery versus chemoradiation on postoperative outcomes in locally advanced rectal cancer patients – a propensity score matched nationwide audit-based study

Hoendervangers, S. ; Sparreboom, C. L. ; Intven, M. P. W. ; Lange, J. F. ; Verkooijen, H. M. ; Doornebosch, P. G. ; Van Grevenstein, W. M. U.

Objective : To investigate differences in postoperative outcomes between short-course radiotherapy and delayed surgery (SCRT-delay) and chemoradiation (CRT) in patients with locally advanced rectal cancer (LARC). Background : Previous trials suggest that SCRT-delay could serve as an adequate neoadjuvant treatment for LARC. Therefore, in frail LARC patients SCRT-delay is recommended as an alternative to CRT. However, data on postoperative outcomes after SCRT-delay in comparison to CRT is scarce. [...]

Menée auprès d'une cohorte de 52 patients atteints d'un cancer rectal ayant récidivé localement (durée médiane de suivi : 16,5 ans), cette étude analyse l'intérêt, du point de vue de la survie spécifique à 5, 10 et 15 ans, d'un traitement chirurgical de sauvetage

Long-term outcomes following salvage surgery for locally recurrent rectal cancer: A 15-year follow-up study

Cyr, David P. ; Zih, Francis S. W. ; Wells, Bryan J. ; Swett-Cosentino, Jossie ; Burkes, Ronald L. ; Brierley, James D. ; Cummings, Bernard ; Smith, Andrew J. ; Swallow, Carol J.

Background : Locally recurrent rectal cancer (LRRC) is a complex problem requiring multidisciplinary consultation and specialized surgical care. Given the paucity of published longer-term survival data, skepticism persists regarding the benefit of major extirpative surgery. We investigated ultra-long-term (∼15 years) outcomes following radical resection of LRRC and sought relevant clinicopathologic prognostic variables. Methods : A cohort of 52 consecutive patients who underwent resection of [...]

Menée à partir des données du registre suédois des cancers colorectaux portant sur 8 392 patients atteints d'un cancer rectal traité par résection entre 2005 et 2013 (durée moyenne de suivi : 51 mois), cette étude analyse le risque de récidive locale en fonction de la taille de la marge circonférentielle de résection (inférieure ou égale à 1 mm, comprise entre 1,1 et 1,9 mm, supérieure ou égale à 2 mm)

Risk of local recurrence of rectal cancer and circumferential resection margin: population-based cohort study

Agger, E. A. ; Jörgren, F. H. ; Lydrup, M. L. A. ; Buchwald, P. L.

Background : A circumferential resection margin (CRM) of 1·0 mm or less after rectal cancer surgery is thought to increase the risk of local recurrence (LR). This retrospective population‐based study examined how CRM distance affects the LR risk. Methods : Data from the Swedish Colorectal Cancer Registry were used in a retrospective analysis of rectal cancers resected between 2005 and 2013. The primary endpoint was LR. Results : A total of 12 146 patients were identified, of whom 8392 were [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du sein triple négatif et de xénogreffes, cette étude met en évidence l'intérêt de combiner des inhibiteurs de BET et MEK pour traiter les cellules cancéreuses exprimant fortement le facteur de transcription MYCN

Targeting MYCN-expressing triple-negative breast cancer with BET and MEK inhibitors

Schafer, Johanna M. ; Lehmann, Brian D. ; Gonzalez-Ericsson, Paula I. ; Marshall, Clayton B. ; Beeler, J. Scott ; Redman, Lindsay N. ; Jin, Hailing ; Sánchez, Violeta ; Stubbs, Matthew C. ; Scherle, Peggy ; Johnson, Kimberly N. ; Sheng, Quanhu ; Roland, Joseph T. ; Bauer, Joshua A. ; Shyr, Yu ; Chakravarthy, Bapsi ; Mobley, Bret C. ; Hiebert, Scott W. ; Balko, Justin M. ; Sanders, Melinda E. ; Liu, Phillip C. C. ; Pietenpol, Jennifer A.

MYCN is a well-known oncogene that plays a role in cancer aggressiveness, but it is typically associated with neuroendocrine cancers. Schafer et al. found a role for MYCN in triple-negative breast cancer, a particularly aggressive form of the disease, and identified a potential intervention. Although there is no standard way to target MYCN directly, the authors determined that a group of experimental drugs called BET inhibitors are effective against triple-negative breast cancers that [...]

Mené sur 112 patients présentant une compression de la moelle épinière d'origine maligne, cet essai multicentrique de phase III évalue la non infériorité, du point de vue de l'amélioration de la mobilité, d'une seule fraction de radiothérapie externe par rapport à cinq fractions

Non-inferiority randomised phase 3 trial comparing two radiation schedules (single vs. five fractions) in malignant spinal cord compression

Thirion, Pierre G. ; Dunne, Mary T. ; Kelly, Paul J. ; Flavin, Aileen ; O’Sullivan, Joe M. ; Hacking, Dayle ; Sasiadek, Wojciech ; Small, Cormac ; Pomeroy, Maeve M. ; Martin, Joseph ; McArdle, Orla ; Parker, Imelda ; O’Sullivan, Lydia S. ; Shannon, Aoife M. ; Clayton-Lea, Angela ; Collins, Conor D. ; Stevenson, Michael R. ; Alvarez-Iglesias, Alberto ; Armstrong, John G. ; Moriarty, Michael

Background : The optimal EBRT schedule for MSCC is undetermined. Our aim was to determine whether a single fraction (SF) was non-inferior to five daily fractions (5Fx), for functional motor outcome. Methods : Patients not proceeding with surgical decompression in this multicentre non-inferiority, Phase 3 trial were randomised to 10 Gy/SF or 20 Gy/5Fx. A change in mobility from baseline to 5 weeks for each patient, was evaluated by a Modified Tomita score: 1 = ‘Walk unaided’, 2 = ‘With walking [...]

Menée sur 62 patients présentant plusieurs métastases cérébrales et menée à partir de données portant sur 62 patients complémentaires, cette étude évalue, par rapport à une radiothérapie conventionnelle de l'ensemble du cerveau et du point de vue du contrôle local des métastases, de la réduction de la survie sans progression et de la survie globale, l'intérêt d'une radiothérapie de l'ensemble du cerveau épargnant l'hippocampe en combinaison avec une radiothérapie concomitante de type "boost"

Hippocampus-avoidance whole-brain radiation therapy with a simultaneous integrated boost for multiple brain metastases

Popp, Ilinca ; Rau, Stephan ; Hintz, Mandy ; Schneider, Julius ; Bilger, Angelika ; Fennell, Jamina Tara ; Heiland, Dieter Henrik ; Rothe, Thomas ; Egger, Karl ; Nieder, Carsten ; Urbach, Horst ; Grosu, Anca Ligia

Background : The current study was aimed at investigating the feasibility of hippocampus‐avoidance whole‐brain radiation therapy with a simultaneous integrated boost (HA‐WBRT+SIB) for metastases and at assessing tumor control in comparison with conventional whole‐brain radiation therapy (WBRT) in patients with multiple brain metastases. Methods : Between August 2012 and December 2016, 66 patients were treated within a monocentric feasibility trial with HA‐WBRT+SIB: hippocampus‐avoidance WBRT [...]

Menée en Chine auprès de 50 patients atteints d'un glioblastome multiforme ou d'un gliome anaplasique (durée médiane de suivi : 14,3 mois), cette étude analyse l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression et de la survie globale à 18 mois, et les effets indésirables d'une protonthérapie en combinaison ou non avec une radiothérapie par ions carbone

Particle radiation therapy in the management of malignant glioma: Early experience at the Shanghai Proton and Heavy Ion Center

Kong, Lin ; Wu, Jinsong ; Gao, Jing ; Qiu, Xianxin ; Yang, Jing ; Hu, Jiyi ; Hu, Weixu ; Mao, Ying ; Lu, Jiade J.

Background : The objective of this study was to evaluate the outcomes of patients with high‐grade glioma who received treatment with particle radiotherapy. Methods : Between June 2015 and October 2018, 50 consecutive and nonselected patients with glioblastoma multiforme (n = 34) or anaplastic glioma (n = 16) were treated at the Shanghai Proton and Heavy Ion Center. Twenty‐four patients received proton radiotherapy (at a dose of 60 gray‐equivalents in 30 daily fractions), and 26 patients [...]

Mené sur 107 patients atteints d'un cancer de l'œsophage de stade localement avancé (durée médiane de suivi : 44,1 mois), cet essai de phase IIB compare l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité d'une protonthérapie et d'une radiothérapie avec modulation d'intensité

Randomized Phase IIB Trial of Proton Beam Therapy Versus Intensity-Modulated Radiation Therapy for Locally Advanced Esophageal Cancer

Lin, Steven H. ; Hobbs, Brian P. ; Verma, Vivek ; Tidwell, Rebecca S. ; Smith, Grace L. ; Lei, Xiudong ; Corsini, Erin M. ; Mok, Isabel ; Wei, Xiong ; Yao, Luyang ; Wang, Xin ; Komaki, Ritsuko U. ; Chang, Joe Y. ; Chun, Stephen G. ; Jeter, Melenda D. ; Swisher, Stephen G. ; Ajani, Jaffer A. ; Blum-Murphy, Mariela ; Vaporciyan, Ara A. ; Mehran, Reza J. ; Koong, Albert C. ; Gandhi, Saumil J. ; Hofstetter, Wayne L. ; Hong, Theodore S. ; DeLaney, Thomas F. ; Liao, Zhongxing ; Mohan, Radhe

PURPOSE : Whether dosimetric advantages of proton beam therapy (PBT) translate to improved clinical outcomes compared with intensity-modulated radiation therapy (IMRT) remains unclear. This randomized trial compared total toxicity burden (TTB) and progression-free survival (PFS) between these modalities for esophageal cancer. METHODS : This phase IIB trial randomly assigned patients to PBT or IMRT (50.4 Gy), stratified for histology, resectability, induction chemotherapy, and stage. The [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancers, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'inhibiteur de division mitochondriale mdivi-1 réduit le métabolisme oxydatif des cellules cancéreuses

Mitochondrial division inhibitor (mdivi-1) decreases oxidative metabolism in cancer

Dai, Wenting ; Wang, Guan ; Chwa, Jason ; Oh, Myung Eun ; Abeywardana, Tharindumala ; Yang, Yanzhong ; Wang, Qiong A. ; Jiang, Lei

Background : Previous studies suggested that mdivi-1 (mitochondrial division inhibitor), a putative inhibitor of dynamin-related protein (DRP1), decreased cancer cell proliferation through inducing mitochondrial fusion and altering oxygen consumption. However, the metabolic reprogramming underlying the DRP1 inhibition is still unclear in cancer cells. Methods : To better understand the metabolic effect of DRP1 inhibition, [U-13C]glucose isotope tracing was employed to assess mdivi-1 effects in [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence l'intérêt de cibler l'activité de la bêta

Targeted inhibition of gut bacterial β-glucuronidase activity enhances anticancer drug efficacy

Bhatt, Aadra P. ; Pellock, Samuel J. ; Biernat, Kristen A. ; Walton, William G. ; Wallace, Bret D. ; Creekmore, Benjamin C. ; Letertre, Marine M. ; Swann, Jonathan R. ; Wilson, Ian D. ; Roques, Jose R. ; Darr, David B. ; Bailey, Sean T. ; Montgomery, Stephanie A. ; Roach, Jeffrey M. ; Azcarate-Peril, M. Andrea ; Sartor, R. Balfour ; Gharaibeh, Raad Z. ; Bultman, Scott J. ; Redinbo, Matthew R.

Cancer chemotherapy often causes side effects that require modulations in dosing, which then reduce anticancer efficacy. Here, we show that targeted inhibition of gut bacterial enzymes alleviates key stages of gut epithelial damage caused by the cancer drug irinotecan, blunts stark gut microbial compositional shifts caused by irinotecan, and enhances irinotecan’s antitumor effectiveness by reducing its gastrointestinal toxicity.Irinotecan treats a range of solid tumors, but its effectiveness is [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du pancréas et de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence l'intérêt thérapeutique d'un conjugué anticorps-médicament ciblant la protéine glypican-1

Anti-glypican-1 antibody–drug conjugate is a potential therapy against pancreatic cancer

Nishigaki, Takahiko ; Takahashi, Tsuyoshi ; Serada, Satoshi ; Fujimoto, Minoru ; Ohkawara, Tomoharu ; Hara, Hisashi ; Sugase, Takahito ; Otsuru, Toru ; Saito, Yurina ; Tsujii, Shigehiro ; Nomura, Taisei ; Tanaka, Koji ; Miyazaki, Yasuhiro ; Makino, Tomoki ; Kurokawa, Yukinori ; Nakajima, Kiyokazu ; Eguchi, Hidetoshi ; Yamasaki, Makoto ; Mori, Masaki ; Doki, Yuichiro ; Naka, Tetsuji

Background : Pancreatic cancer (PDAC) is the most lethal malignancy. New treatment options for it are urgently required. The aim was to develop an antibody–drug conjugate (ADC) targeting glypican-1 (GPC-1) as a new therapy for PDAC. Methods : We evaluated GPC-1 expression in resected PDAC specimens and PDAC cell lines. We then measured the antitumour effect of anti-GPC-1 monoclonal antibody conjugated with the cytotoxic agent monomethyl auristatin F (MMAF) in vitro and in vivo. Results : GPC-1 [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer colorectal, de tissus tumoraux d'origine humaine, de tissus sains et d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'antigène CD133 favorise, via la voix de signalisation

Targeting CD133 reverses drug-resistance via the AKT/NF-κB/MDR1 pathway in colorectal cancer

Yuan, Zeting ; Liang, Xin ; Zhan, Yueping ; Wang, Ziyuan ; Xu, Jian ; Qiu, Yanyan ; Wang, Jie ; Cao, Yijun ; Le, Van-Minh ; Ly, Hai-Trieu ; Xu, Jianhua ; Li, Wei ; Yin, Peihao ; Xu, Ke

Background : Recent studies have shown that multidrug resistance may be induced by the high stemness of cancer cells. Following prolonged chemotherapy, MDR protein 1 (MDR1) and CD133 increase in CRC, but the relationship between them is unclear. Methods : The relationship between MDR and CSC properties in CRC was determined via CCK-8 assay, apoptosis assay, DOX uptake and retention, immunohistochemistry, immunofluorescence and flow cytometry. The correlations between their expression levels [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du côlon, cette étude démontre que l'acidose lactique confère aux cellules cancéreuses une résistance à l'uprosertib, un inhibiteur de la kinase pan-Akt

Lactic acidosis induces resistance to the pan-Akt inhibitor uprosertib in colon cancer cells

Barnes, Emily M. E. ; Xu, Yitao ; Benito, Adrian ; Herendi, Lili ; Siskos, Alexandros P. ; Aboagye, Eric O. ; Nijhuis, Anke ; Keun, Hector C.

Background : Akt signalling regulates glycolysis and drives the Warburg effect in cancer, thus decreased glucose utilisation is a pharmacodynamic marker of Akt inhibition. However, cancer cells can utilise alternative nutrients to glucose for energy such as lactate, which is often elevated in tumours together with increased acidity. We therefore hypothesised that lactic acidosis may confer resistance to Akt inhibition. Methods : The effect of the pan-Akt inhibitor uprosertib (GSK2141795), on [...]

Mené sur 60 patients atteint d'une tumeur stromale gastrointestinale, cet essai de phase IB évalue la dose maximale tolérée du buparlisib en combinaison avec l'imatinib, après l'échec d'un traitement combinant sunitinib et imatinib

Imatinib in combination with phosphoinositol kinase inhibitor buparlisib in patients with gastrointestinal stromal tumour who failed prior therapy with imatinib and sunitinib: a Phase 1b, multicentre study

Gelderblom, Hans ; Jones, Robin L. ; George, Suzanne ; Valverde Morales, Claudia ; Benson, Charlotte ; Jean-Yves, Blay ; Renouf, Daniel J. ; Doi, Toshihiko ; Le Cesne, Axel ; Leahy, Michael ; Hertle, Sabine ; Aimone, Paola ; Brandt, Ulrike ; Schӧffski, Patrick

Background : The majority of patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (GISTs) develop resistance to imatinib and sunitinib, the standard of care for these patients. This study evaluated the combination of buparlisib, an oral phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, with imatinib in patients with advanced GIST, who have failed prior therapy with imatinib and sunitinib. Methods : This Phase 1b, multicentre, open-label study aimed to determine the maximum tolerated dose (MTD) [...]

Mené sur un total de 79 patients atteints d'un cancer de stade avancé (19 cas de tumeur solide de stade avancé, 8 cas d'adénocarcinome gastrique ou gastro-œsophagien de stade avancé, 52 cas d'adénocarcinome gastrique ou gastro-œsophagien de stade avancé surexprimant FGFR2b), cet essai de phase I évalue la dose maximale tolérée du bémarituzumab et analyse ses caractéristiques pharmacocinétiques

Phase I Escalation and Expansion Study of Bemarituzumab (FPA144) in Patients With Advanced Solid Tumors and FGFR2b-Selected Gastroesophageal Adenocarcinoma

Daniel V.T. Catenacci ; Drew Rasco ; Jeeyun Lee ; Sun Young Rha ; Keun-Wook Lee ; Yung Jue Bang ; Johanna Bendell ; Peter Enzinger ; Neyssa Marina ; Hong Xiang ; Wei Deng ; Janine Powers ; Zev A. Wainberg

PURPOSE : To evaluate the safety, pharmacokinetics, and preliminary activity of bemarituzumab in patients with FGFR2b-overexpressing gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEA). PATIENTS AND METHODS : FPA144-001 was a phase I, open-label, multicenter trial consisting of the following 3 parts: part 1a involved dose escalation in patients with recurrent solid tumors at doses ranging from 0.3 to 15 mg/kg; part 1b involved dose escalation in patients with advanced-stage GEA; and part [...]

Menée à partir des données de deux essais prospectifs non randomisés incluant 29 patients atteints d'une tumeur neuroendocrine de haut grade et de stade métastatique, cette étude évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse globale, et la toxicité du pembrolizumab en monothérapie après l'échec de thérapies à base de sels de platine

Pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated metastatic high-grade neuroendocrine neoplasms: joint analysis of two prospective, non-randomised trials

Vijayvergia, Namrata ; Dasari, Arvind ; Deng, Mengying ; Litwin, Samuel ; Al-Toubah, Taymeyah ; Alpaugh, R. Katherine ; Dotan, Efrat ; Hall, Michael J. ; Ross, Nicole M. ; Runyen, Melissa M. ; Denlinger, Crystal S. ; Halperin, Daniel M. ; Cohen, Steven J. ; Engstrom, Paul F. ; Strosberg, Jonathan R.

Background : Metastatic high-grade neuroendocrine neoplasms (G3NENs) have limited treatment options after progression on platinum-based therapy. We addressed the role of Pembrolizumab in patients with previously treated metastatic G3NENs. Methods : Two open-label, phase 2 studies enrolled patients with G3NEN (Ki-67 > 20%) to receive Pembrolizumab at 200 mg I.V. every 3 weeks. Radiographic evaluation was conducted every 9 weeks with overall response rate as the primary endpoint. Results : [...]

Mené sur 41 patients atteints d'un cancer présentant des mutations KRAS (27 cas de cancer colorectal, 11 cas de cancer du poumon non à petites cellules et 3 cas de cancer du pancréas), cet essai de phase I évalue la dose maximale tolérée du dacomitinib (un inhibiteur pan-HER) en combinaison avec un composé appelé PD-0325901 (un inhibiteur de MEK1/2)

Phase 1 study of the pan-HER inhibitor dacomitinib plus the MEK1/2 inhibitor PD-0325901 in patients with KRAS-mutation-positive colorectal, non-small-cell lung and pancreatic cancer

van Geel, Robin M. J. M. ; van Brummelen, Emilie M. J. ; Eskens, Ferry A. L. M. ; Huijberts, Sanne C. F. A. ; de Vos, Filip Y. F. L. ; Lolkema, Martijn P. J. K. ; Devriese, Lot A. ; Opdam, Frans L. ; Marchetti, Serena ; Steeghs, Neeltje ; Monkhorst, Kim ; Thijssen, Bas ; Rosing, Hilde ; Huitema, Alwin D. R. ; Beijnen, Jos H. ; Bernards, Rene ; Schellens, Jan H. M.

Background : Mutations in KRAS result in a constitutively activated MAPK pathway. In KRAS-mutant tumours existing treatment options, e.g. MEK inhibition, have limited efficacy due to resistance through feedback activation of epidermal growth factor receptors (HER). Methods : In this Phase 1 study, the pan-HER inhibitor dacomitinib was combined with the MEK1/2 inhibitor PD-0325901 in patients with KRAS-mutant colorectal, pancreatic and non-small-cell lung cancer (NSCLC). Patients received [...]

Menés respectivement sur 61 et 64 patients atteints d'une tumeur solide de stade avancé et/ou métastatique, ces deux essais de phase I évaluent la dose maximale tolérée du xentuzumab (un anticorps ciblant IGF-1 et IGF-2), analysent son activité antitumorale préliminaire ainsi que ses caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Two first-in-human studies of xentuzumab, a humanised insulin-like growth factor (IGF)-neutralising antibody, in patients with advanced solid tumours

de Bono, Johann ; Lin, Chia-Chi ; Chen, Li-Tzong ; Corral, Jesus ; Michalarea, Vasiliki ; Rihawi, Karim ; Ong, Michael ; Lee, Jih-Hsiang ; Hsu, Chih-Hung ; Yang, James Chih-Hsin ; Shiah, Her-Shyong ; Yen, Chia-Jui ; Anthoney, Alan ; Jove, Maria ; Buschke, Susanne ; Fuertig, René ; Schmid, Ulrike ; Goeldner, Rainer-Georg ; Strelkowa, Natalja ; Huang, Dennis Chin-Lun ; Bogenrieder, Thomas ; Twelves, Chris ; Cheng, Ann-Lii

Background : Xentuzumab, an insulin-like growth factor (IGF)-1/IGF-2-neutralising antibody, binds IGF-1 and IGF-2, inhibiting their growth-promoting signalling. Two first-in-human trials assessed the maximum-tolerated/relevant biological dose (MTD/RBD), safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and activity of xentuzumab in advanced/metastatic solid cancers. Methods : These phase 1, open-label trials comprised dose-finding (part I; 3 + 3 design) and expansion cohorts (part II; selected [...]

Mené sur 53 patients atteints d'une leucémie lymphocytaire chronique réfractaire ou récidivante, cet essai de phase IB évalue la dose maximale tolérée et l'efficacité, du point de vue du taux de réponse, du tirabrutinib (un inhibiteur de BTK) dispensé seul ou en combinaison avec l'idélalisib (un inhibiteur de PI3Kdelta) ou avec l'entosplétinib (un inhibiteur de SYK)

Phase 1b Study of Tirabrutinib in Combination With Idelalisib or Entospletinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia

Danilov, Alexey V. ; HERBAUX, Charles ; Walter, Harriet S ; Hillmen, Peter ; Rule, Simon A ; Kio, Ebenezer A ; Karlin, Lionel ; Dyer, Martin JS ; Mitra, Siddhartha ; Yi, Ping Cheng ; Humeniuk, Rita ; Huang, Xi ; Zhou, Ziqian ; Bhargava, Pankaj ; Jürgensmeier, Juliane M. ; Fegan, Christopher D

Purpose: Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibition alone leads to incomplete responses in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Combination therapy may reduce activation of escape pathways and deepen responses. This open-label, phase 1b, sequential dose-escalation and dose-expansion study evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of the selective BTK inhibitor tirabrutinib (TIRA) alone, in combination with the phosphoinositide-3-kinase delta (PI3Kδ) inhibitor [...]

Menée à partir de données portant sur 442 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ALK+ de stade avancé, cette étude analyse l'effet, sur la survie globale, de retarder le début du traitement par inhibiteur d'ALK (délai supérieur à 3 semaines) après les résultats de tests concernant l'expression tumorale d'ALK

Impact of delaying initiation of anaplastic lymphoma kinase inhibitor treatment on survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer

Sheinson, Daniel ; Wong, William Bruce ; Wu, Ning ; Mansfield, Aaron Scott

Introduction : Several obstacles may delay receipt of targeted treatment in patients with anaplastic lymphoma kinase positive (ALK+) non-small-cell lung cancer (NSCLC). This study examined the factors associated with delayed initiation of ALK inhibitor (ALKi) treatment and its impact on overall survival (OS) as well as the impact of initiating chemotherapy before biomarker test results. Materials and Methods : Advanced NSCLC (aNSCLC) patients selected from the deidentified Flatiron Health [...]

Mené sur 255 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ALK+ ou ROS1+ de stade avancé, cet essai de phase I/II évalue l'effet du lorlatinib sur leurs symptômes et leur qualité de vie auto-rapportés

Impact of lorlatinib on patient-reported outcomes in patients with advanced ALK-positive or ROS1-positive non-small cell lung cancer

Peters, Solange ; Shaw, Alice T. ; Besse, Benjamin ; Felip, Enriqueta ; Solomon, Benjamin J. ; Soo, Ross A. ; Bearz, Alessandra ; Gadgeel, Shirish M. ; Lin, Chia-Chi ; Kao, Steven ; Seto, Takashi ; Masters, Elizabeth T. ; Abbattista, Antonello ; Clancy, Jill S. ; Thurm, Holger ; Reisman, Arlene ; Peltz, Gerson ; Ross Camidge, D.

Objectives : To evaluate patient-reported outcomes (PROs) from a phase 1/2 study (NCT01970865) in patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)- or ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with lorlatinib 100 mg once daily. Materials and Methods : PRO measures, including global quality of life (QoL), functioning domains and symptoms, were assessed by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) [...]

Mené au Japon sur 433 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde de stade avancé (âge médian : 78 ans), cet essai de phase III évalue la non infériorité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité d'une stratégie thérapeutique consistant en un traitement de première ligne combinant carboplatine et pémétrexed suivi d'un traitement d'entretien par pémétrexed, par rapport au docétaxel en monothérapie

Comparison of Carboplatin Plus Pemetrexed Followed by Maintenance Pemetrexed With Docetaxel Monotherapy in Elderly Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial

Okamoto, Isamu ; Nokihara, Hiroshi ; Nomura, Shogo ; Niho, Seiji ; Sugawara, Shunichi ; Horinouchi, Hidehito ; Azuma, Koichi ; Yoneshima, Yasuto ; Murakami, Haruyasu ; Hosomi, Yukio ; Atagi, Shinji ; Ozaki, Tomohiro ; Horiike, Atsushi ; Fujita, Yuka ; Okamoto, Hiroaki ; Ando, Masahiko ; Yamamoto, Nobuyuki ; Ohe, Yuichiro ; Nakagawa, Kazuhiko

Importance : Few clinical trials have been specifically designed for elderly patients with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC), and the anticipated increase in the number of such patients has prompted a search for new treatment options that provide a greater palliative benefit. Objective : To determine whether treatment with carboplatin plus pemetrexed followed by pemetrexed maintenance is noninferior compared with docetaxel monotherapy with regard to overall survival (OS) for elderly [...]

Mené sur 29 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB/IV, cet essai de phase I évalue la dose maximale tolérée de l'épacadostat (un inhibiteur de IDO1) et analyse ses caractéristiques pharmacocinétiques en combinaison avec l'atézolizumab, après l'échec d'une ou de plusieurs lignes de chimiothérapies à base de sels de platine

Phase 1 Study of Epacadostat in Combination With Atezolizumab for Patients With Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

Hellmann, Matthew D. ; Gettinger, Scott ; Chow, Laura Q. M. ; Gordon, Michael ; Awad, Mark M. ; Cha, Edward ; Gong, Xiaohua ; Zhou, Gongfu ; Walker, Chris ; Leopold, Lance ; Heist, Rebecca S.

Epacadostat is a potent and highly selective inhibitor of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1). Here we report results from the open-label, dose-escalation, phase 1b ECHO-110 study evaluating epacadostat plus atezolizumab in patients with previously treated stage IIIB/IV non-small cell lung cancer (NSCLC). Eligible patients had received ≥1 prior line of platinum-based chemotherapy (≥2 cycles) and no prior checkpoint/IDO inhibitors treatment. Oral epacadostat (25, 50, 75, 100, 200, or 300 mg) [...]

Mené sur 616 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde de stade métastatique, cet essai randomisé évalue l'efficacité, du point de vue de la survie globale et de la survie sans progression, et la toxicité de l'ajout du pembrolizumab à un traitement de première ligne combinant pémétrexed et sels de platine (durée médiane de suivi : 23,1 mois)

Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer

Shirish Gadgeel ; Delvys Rodríguez-Abreu ; Giovanna Speranza ; Emilio Esteban ; Enriqueta Felip ; Manuel Domine ; Rina Hui ; Maximilian J. Hochmair ; Philip Clingan ; Steven F. Powell ; Susanna Yee-Shan Cheng ; Helge G. Bischoff ; Nir Peled ; Francesco Grossi ; Ross R. Jennens ; Martin Reck ; Edward B. Garon ; Silvia Novello ; Belén Rubio-Viqueira ; Michael Boyer ; Takayasu Kurata ; Jhanelle E. Gray ; Jing Yang ; Tuba Bas ; M. Catherine Pietanza ; Marina C. Garassino

PURPOSE : In KEYNOTE-189, first-line pembrolizumab plus pemetrexed-platinum significantly improved overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) compared with placebo plus pemetrexed-platinum in patients with metastatic nonsquamous non‒small-cell lung cancer (NSCLC), irrespective of tumor programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression. We report an updated analysis from KEYNOTE-189 (ClinicalTrials.gov: NCT02578680). METHODS : Patients were randomly assigned (2:1) to receive pemetrexed [...]

Mené sur 199 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé présentant ou non la mutation T790M du gène EGFR, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse objective, de l'osimertinib

Osimertinib in T790M-positive and -negative patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (the TREM-study)

Eide, Inger Johanne Zwicky ; Helland, Aslaug ; Ekman, Simon ; Mellemgaard, Anders ; Hansen, Karin Holmskov ; Cicenas, Saulius ; Koivunen, Jussi ; Grønberg, Bjørn Henning ; Brustugun, Odd Terje

Objectives : In non-small cell lung cancer patients with acquired resistance to first- or second-generation EGFR-TKIs, osimertinib is approved in the presence of the T790 M resistance mutation. We assessed the efficacy of osimertinib in both T790M-positive and T790M-negative patients. Materials and methods : The TREM-study is an investigator-initiated, multi-centre, single-arm, phase 2 clinical trial conducted in five Northern European countries. Patients with progression on at least one [...]

Cette étude passe en revue les essais évaluant l'efficacité des anti-PD-1 ou anti-PD-L1 utilisés en combinaison avec des anti-CTLA-4 ou des inhibiteurs de tyrosine kinase du VEGF en traitement de première ligne chez des patients atteints d'un cancer rénal de stade métastatique

Targeting PD-1 or PD-L1 in Metastatic Kidney Cancer: Combination Therapy in the First-Line Setting

Aggen, David H. ; Drake, Charles G. ; Rini, Brian I.

Recent FDA approvals of regimens targeting programmed death 1 (PD-1) in combination with anti-CTLA-4 or with VEGF tyrosine kinase inhibitors are reshaping front-line therapy for metastatic kidney cancer. In parallel, therapeutics specific for programmed death ligand 1 (PD-L1), one of the two major ligands for PD-1, are under continued investigation. Surprisingly, not all PD-1 and PD-L1 agents lead to similar clinical outcomes, potentially due to biological differences in the cellular expression [...]

Mené sur 115 patients atteints d'un glioblastome récidivant, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression à 6 mois, et la toxicité de l'ajout du trébananib au bévacizumab

NRG/RTOG 1122: A phase 2, double-blinded, placebo-controlled study of bevacizumab with and without trebananib in patients with recurrent glioblastoma or gliosarcoma

Lee, Eudocia Q. ; Zhang, Peixin ; Wen, Patrick Y. ; Gerstner, Elizabeth R. ; Reardon, David A. ; Aldape, Kenneth D. ; deGroot, John F. ; Pan, Edward ; Raizer, Jeffrey J. ; Kim, Lyndon J. ; Chmura, Steven J. ; Robins, H. Ian ; Connelly, Jennifer M. ; Battiste, James D. ; Villano, John L. ; Wagle, Naveed ; Merrell, Ryan T. ; Wendland, Merideth M. ; Mehta, Minesh P.

Background : Targeting vascular endothelial growth factor (VEGF) alone does not improve overall survival (OS) in recurrent glioblastoma (rGBM). The angiopoiein (Ang)–TIE2 system may play a role in tumor survival under VEGF inhibition. We conducted a phase 2, double‐blinded, placebo‐controlled trial of bevacizumab plus trebananib (a novel Fc fusion protein that sequesters Ang1/Ang2) over bevacizumab alone in rGBM. Methods : Patients ≥18 years of age with a Karnofsky performance status ≥70 and [...]

Mené sur 108 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre de stade avancé, cet essai de phase IB/II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse objective en semaine 24, et la toxicité d'un traitement combinant lenvatinib et pembrolizumab (durée médiane de suivi : 18,7 mois)

Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer

Vicky Makker ; Matthew H. Taylor ; Carol Aghajanian ; Ana Oaknin ; James Mier ; Allen L. Cohn ; Margarita Romeo ; Raquel Bratos ; Marcia S. Brose ; Christopher DiSimone ; Mark Messing ; Daniel E. Stepan ; Corina E. Dutcus ; Jane Wu ; Emmett V. Schmidt ; Robert Orlowski ; Pallavi Sachdev ; Robert Shumaker ; Antonio Casado Herraez

PURPOSE : Patients with advanced endometrial carcinoma have limited treatment options. We report final primary efficacy analysis results for a patient cohort with advanced endometrial carcinoma receiving lenvatinib plus pembrolizumab in an ongoing phase Ib/II study of selected solid tumors. METHODS : Patients took lenvatinib 20 mg once daily orally plus pembrolizumab 200 mg intravenously once every 3 weeks, in 3-week cycles. The primary end point was objective response rate (ORR) at 24 weeks [...]

Mené sur 10 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus, cet essai de phase I évalue la toxicité et la tolérabilité de

A Phase I trial assessing the safety and tolerability of a therapeutic DNA vaccination against HPV16 and HPV18 E6/E7 oncogenes after chemoradiation for cervical cancer

Hasan, Yasmin ; Furtado, Larissa ; Tergas, Ana ; Lee, Nita ; Brooks, Rebecca ; McCall, Anne ; Golden, Daniel ; Jolly, Shruti ; Fleming, Gini ; Morrow, Matthew ; Kraynyak, Kimberly ; Sylvester, Albert ; Arif, Fauzia ; Levin, Matt ; Schwartz, David ; Boyer, Jean ; Skolnik, Jeffrey ; Esser, Mark ; Kumar, Rakesh ; Bagarazzi, Mark ; Weichselbaum, Ralph ; Spiotto, Michael

Purpose : This study assessed the safety and tolerability of therapeutic immunization against the HPV viral oncoproteins E6 and E7 in cervical cancer patients following chemoradiation. Experimental Design : MEDI0457 (INO-3112) is a DNA-based vaccine targeting E6 and E7 of HPV-16/18 that is co-injected with an IL-12 plasmid followed by electroporation with the CELLECTRA® 5P device. Two to 4 weeks following chemoradiation, patients with newly diagnosed stage IB1-IVA (Cohort 1) or [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence l'intérêt des modèles sphéroïdes pour identifier, à l'aide de la technologie d'édition CRISPR, des vulnérabilités liées à la croissance tridimensionnelle des tumeurs

CRISPR screens in cancer spheroids identify 3D growth-specific vulnerabilities

Han, Kyuho ; Pierce, Sarah E. ; Li, Amy ; Spees, Kaitlyn ; Anderson, Grace R. ; Seoane, Jose A. ; Lo, Yuan-Hung ; Dubreuil, Michael ; Olivas, Micah ; Kamber, Roarke A. ; Wainberg, Michael ; Kostyrko, Kaja ; Kelly, Marcus R. ; Yousefi, Maryam ; Simpkins, Scott W. ; Yao, David ; Lee, Keonil ; Kuo, Calvin J. ; Jackson, Peter K. ; Sweet-Cordero, Alejandro ; Kundaje, Anshul ; Gentles, Andrew J. ; Curtis, Christina ; Winslow, Monte M. ; Bassik, Michael C.

Cancer genomics studies have identified thousands of putative cancer driver genes1. Development of high-throughput and accurate models to define the functions of these genes is a major challenge. Here we devised a scalable cancer-spheroid model and performed genome-wide CRISPR screens in 2D monolayers and 3D lung-cancer spheroids. CRISPR phenotypes in 3D more accurately recapitulated those of in vivo tumours, and genes with differential sensitivities between 2D and 3D conditions were highly [...]

Cet article passe en revue les études concernant les mécanismes d'action du sipuleucel-T, un vaccin pour le traitement des cancers métastatiques de la prostate résistants à la castration

Putting the Pieces Together: Completing the Mechanism of Action Jigsaw for Sipuleucel-T

Madan, Ravi A. ; Antonarakis, Emmanual S. ; Drake, Charles G. ; Fong, Lawrence ; Yu, Evan Y. ; McNeel, Douglas G. ; Lin, Daniel W. ; Chang, Nancy N. ; Sheikh, Nadeem A. ; Gulley, James L.

Sipuleucel-T is an autologous cellular immunotherapy that induces an immune response targeted against prostatic acid phosphatase (PAP) to treat asymptomatic or minimally symptomatic metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). In the phase III IMPACT study, sipuleucel-T was associated with a statistically significantly increased overall survival (OS) (median 4.1 months) versus placebo. Patients with baseline prostate-specific antigen levels in the lowest quartile (≤ 22.1 ng/mL) [...]

Cet article passe en revue les propriétés immunologiques des neuroblastomes, les cibles immunothérapeutiques potentielles ainsi que les nouvelles stratégies utilisant des anticorps

Targets and Antibody Formats for Immunotherapy of Neuroblastoma

Park, Jeong A. ; Cheung, Nai-Kong V.

Neuroblastoma (NB) is a malignant embryonal tumor of the sympathetic nervous system that is most commonly diagnosed in the abdomen, often presenting with signs and symptoms of metastatic spread. Three decades ago, high-risk NB metastatic to bone and bone marrow in children was not curable. Today, with multimodality treatment, 50% of these patients will survive, but most suffer from debilitating treatment-related complications. Novel targeted therapies to improve cure rates while minimizing [...]