Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la gasdermine E, une protéine impliquée dans la pyroptose des cellules inflammatoires, supprime la croissance tumorale en activant l'immunité antitumorale

Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity

Zhang, Zhibin ; Zhang, Ying ; Xia, Shiyu ; Kong, Qing ; Li, Shunying ; Liu, Xing ; Junqueira, Caroline ; Meza-Sosa, Karla F. ; Mok, Temy Mo Yin ; Ansara, James ; Sengupta, Satyaki ; Yao, Yandan ; Wu, Hao ; Lieberman, Judy

Cleavage of the gasdermin proteins to produce pore-forming amino-terminal fragments causes inflammatory cell death (pyroptosis)1. Gasdermin E (GSDME, also known as DFNA5)—mutated in familial ageing-related hearing loss2—can be cleaved by caspase 3, thereby converting noninflammatory apoptosis to pyroptosis in GSDME-expressing cells3–5. GSDME expression is suppressed in many cancers, and reduced GSDME levels are associated with decreased survival as a result of breast cancer2,6, suggesting that [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une sous-population de cellules cancéreuses, exprimant à la fois des récepteurs PD-1 et des ligands PD-L1, peut favoriser la suppression de la croissance tumorale ou la résistance thérapeutique aux anti-PD1

Tumor cell-intrinsic PD-1 receptor is a tumor suppressor and mediates resistance to PD-1 blockade therapy

Wang, Xiaodong ; Yang, Xiaohui ; Zhang, Chang ; Wang, Yang ; Cheng, Tianyou ; Duan, Liqiang ; Tong, Zhou ; Tan, Shuguang ; Zhang, Hangjie ; Saw, Phei Er ; Gu, Yinmin ; Wang, Jinhua ; Zhang, Yibi ; Shang, Lina ; Liu, Yajuan ; Jiang, Siyuan ; Yan, Bingxue ; Li, Rong ; Yang, Yue ; Yu, Jie ; Chen, Yunzhao ; Gao, George Fu ; Ye, Qinong ; Gao, Shan

This study indicates that a subpopulation of tumor cells expresses both PD-1 and PD-L1, which decreases the tumor growth by suppressing the canonical signaling pathways, i.e. the AKT and ERK1/2 pathways. In the absence of adaptive immune system, tumor cell-intrinsic PD-1/PD-L1 mediates the resistance to the treatment with FDA-approved anti-PD-1/PD-L1 antibodies by activating AKT and ERK1/2. These findings provide an additional explanation for resistance to cancer immunotherapy.The programmed [...]

Menée à partir de données cliniques et génétiques portant sur des patients adultes atteints d'un carcinome corticosurrénalien et sur des patients pédiatriques porteurs de la mutation constitutionnelle R337H et atteints de cette maladie, cette étude met en évidence une association entre un polymorphisme à simple nucléotide au niveau du gène de l'alcool déshydrogénase 7 (un gène impliqué dans la voie de l'acide rétinoïque) et le développement précoce d'un carcinome corticosurrénalien

A common polymorphism in the retinoic acid pathway modifies adrenocortical carcinoma age-dependent incidence

Surakhy, Mirvat ; Wallace, Marsha ; Bond, Elisabeth ; Grochola, Lukasz Filip ; Perez, Husein ; Di Giovannantonio, Matteo ; Zhang, Ping ; Malkin, David ; Carter, Hannah ; Parise, Ivy Zortea S. ; Zambetti, Gerard ; Komechen, Heloisa ; Paraizo, Mariana M. ; Pagadala, Meghana S. ; Pinto, Emilia M. ; Lalli, Enzo ; Figueiredo, Bonald C. ; Bond, Gareth L.

Background : Genome-wide association studies (GWASs) have enriched the fields of genomics and drug development. Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare cancer with a bimodal age distribution and inadequate treatment options. Paediatric ACC is frequently associated with TP53 mutations, with particularly high incidence in Southern Brazil due to the TP53 p.R337H (R337H) germline mutation. The heterogeneous risk among carriers suggests other genetic modifiers could exist. Methods : We analysed [...]

Menée à partir de données de séquençage d'ARN des projets "Genotype-Tissue Expression" et "The Cancer Genome Atlas" portant sur 148 adénocarcinomes canalaires du pancréas, cette étude met en évidence le rôle de la polyadénylation alternative dans l'expression de gènes protumorigènes

Alternative polyadenylation drives oncogenic gene expression in pancreatic ductal adenocarcinoma

Venkat, Swati ; Tisdale, Arwen A. ; Schwarz, Johann R. ; Alahmari, Abdulrahman A. ; Maurer, H. Carlo ; Olive, Kenneth P. ; Eng, Kevin H. ; Feigin, Michael E.

Alternative polyadenylation (APA) is a gene regulatory process that dictates mRNA 3′-UTR length, resulting in changes in mRNA stability and localization. APA is frequently disrupted in cancer and promotes tumorigenesis through altered expression of oncogenes and tumor suppressors. Pan-cancer analyses have revealed common APA events across the tumor landscape; however, little is known about tumor type–specific alterations that may uncover novel events and vulnerabilities. Here, we integrate [...]

Menée in vitro, in vivo et in silico, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine Brachyury, un facteur de transcription à boîte T, réduit le développement des gliomes

The T-box transcription factor brachyury behaves as a tumor suppressor in gliomas

Pinto, Filipe ; Costa, Ângela Margarida ; Santos, Gisele Caravina ; Matsushita, Marcus Medeiros ; Costa, Sandra ; Silva, Viviane Aline Oliveira ; Miranda-Gonçalves, Vera ; Lopes, Celeste Maria ; Clara, Carlos Afonso ; Becker, Aline Paixao ; Neder, Luciano ; Hajj, Glaucia Noeli Maroso ; da Cunha, Isabela Werneck ; Jones, Chris ; Andrade, Raquel Pego ; Reis, Rui Manuel

The oncogene brachyury (TBXT) is a T-box transcription factor that is overexpressed in multiple solid tumors and is associated with tumor aggressiveness and poor patient prognosis. Gliomas comprise the most common and aggressive group of brain tumors, and at the present time the functional and clinical impact of brachyury expression has not previously been investigated in these neoplasms. Brachyury expression (mRNA and protein) was assessed in normal brain (n?=?67), glioma tissues (n?=?716) and [...]

Menée à l'aide de modèles murins de gliome pédiatrique diffus de haut grade, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une mutation au niveau du gène codant pour le récepteur ACVR de type 1 favorise la tumorigenèse en bloquant la différenciation des cellules gliales

Mutant ACVR1 Arrests Glial Cell Differentiation to Drive Tumorigenesis in Pediatric Gliomas

Fortin, Jerome ; Tian, Ruxiao ; Zarrabi, Ida ; Hill, Graham ; Williams, Eleanor ; Sanchez-Duffhues, Gonzalo ; Thorikay, Midory ; Ramachandran, Parameswaran ; Siddaway, Robert ; Wong, Jong Fu ; Wu, Annette ; Apuzzo, Lorraine N. ; Haight, Jillian ; You-Ten, Annick ; Snow, Bryan E. ; Wakeham, Andrew ; Goldhamer, David J. ; Schramek, Daniel ; Bullock, Alex N. ; Dijke, Peter ten ; Hawkins, Cynthia ; Mak, Tak W.

Diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs) are aggressive pediatric brain tumors for which there is currently no effective treatment. Some of these tumors combine gain-of-function mutations in ACVR1, PIK3CA, and histone H3-encoding genes. The oncogenic mechanisms of action of ACVR1 mutations are currently unknown. Using mouse models, we demonstrate that Acvr1G328V arrests the differentiation of oligodendroglial lineage cells, and cooperates with Hist1h3bK27M and Pik3caH1047R to generate [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine chaperon HSPA9, en supprimant la perméabilité de la membrane mitochondriale associée au translocateur adénylique mitochondrial ANT3, favorise la survie des cellules cancéreuses présentant une mutation du gène BRAF

Mortalin (HSPA9) facilitates BRAF-mutant tumor cell survival by suppressing ANT3-mediated mitochondrial membrane permeability

Wu, Pui-Kei ; Hong, Seung-Keun ; Chen, Wenjing ; Becker, Andrew E. ; Gundry, Rebekah L. ; Lin, Chien-Wei ; Shao, Hao ; Gestwicki, Jason E. ; Park, Jong-In

Oncogenic stress can kill cells, yet oncogenic mutations in the kinase BRAF result in enhanced cell survival, often despite the use of targeted inhibitors. Wu et al. found that a heat shock protein (HSP70)–related chaperone protein called mortalin was critical to blocking a cell death mechanism in BRAF-mutant cells. They found that aberrant activity of the MEK-ERK signaling cascade caused by BRAF mutation or RAF-derived fusion protein promoted a protein-protein interaction that, in the absence [...]

Menée à l'aide des données des projets "The Cancer Genome Atlas" et "Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments" et menée à l'aide de lignées cellulaires de leucémie aiguë myéloblastique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la réduction de la consommation cellulaire de vitamine C, liée à la réduction du niveau d'expression du gène SLC2A3 codant pour un transporteur de glucose, favorise la progression des cellules cancéreuses et empêche la restauration de l'activité de la méthylcytosine dioxygénase Tet

Decreased vitamin C uptake mediated by SLC2A3 promotes leukaemia progression and impedes TET2 restoration

Liu, Jun ; Hong, Junshik ; Han, Heejoo ; Park, Jihyun ; Kim, Dongchan ; Park, Hyejoo ; Ko, Myunggon ; Koh, Youngil ; Shin, Dong-Yeop ; Yoon, Sung-Soo

Background : Vitamin C suppresses leukaemogenesis by modulating Tet methylcytosine dioxygenase (TET) activity. However, its beneficial effect in the treatment of patients with acute myeloid leukaemia (AML) remains controversial. In this study, we aimed to identify a potential predictive biomarker for vitamin C treatment in AML. Methods : Gene expression patterns and their relevance to the survival of AML patients were analysed with The Cancer Genome Atlas (TCGA) and Therapeutically Applicable [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de cancer du sein sur des modèles murins, cette étude met en évidence, à l'aide d'une technique de séquençage de l'ARN à l'échelle d'une seule cellule, des différences entre les cellules cancéreuses primitives et les micrométastases au niveau des programmes transcriptionnels et des voies métaboliques utilisées

Transcriptional diversity and bioenergetic shift in human breast cancer metastasis revealed by single-cell RNA sequencing

Davis, Ryan T. ; Blake, Kerrigan ; Ma, Dennis ; Gabra, Mari B. Ishak ; Hernandez, Grace A. ; Phung, Anh T. ; Yang, Ying ; Maurer, Dustin ; Lefebvre, Austin E. Y. T. ; Alshetaiwi, Hamad ; Xiao, Zhengtao ; Liu, Juan ; Locasale, Jason W. ; Digman, Michelle A. ; Mjolsness, Eric ; Kong, Mei ; Werb, Zena ; Lawson, Devon A.

Although metastasis remains the cause of most cancer-related mortality, mechanisms governing seeding in distal tissues are poorly understood. Here, we establish a robust method for the identification of global transcriptomic changes in rare metastatic cells during seeding using single-cell RNA sequencing and patient-derived-xenograft models of breast cancer. We find that both primary tumours and micrometastases display transcriptional heterogeneity but micrometastases harbour a distinct [...]