A partir de l'identification de variants génétiques associés à la forme héréditaire ou sporadique du cancer non médullaire de la thyroïde, cette étude met en évidence le rôle de la dual oxydase 2 dans le mécanisme étiologique de ces deux formes de la maladie

Genetic Variants Implicate Dual Oxidase-2 (DUOX2) in Familial and Sporadic Non-Medullary Thyroid Cancer

Bann, Darrin V. ; Jin, Qunyan ; Sheldon, Kathryn E. ; Houser, Kenneth R. ; Nguyen, Lan ; Warrick, Joshua I. ; Baker, Maria J. ; Broach, James ; Gerhard, Glenn S. ; Goldenberg, David

Highly penetrant hereditary thyroid cancer manifests as familial nonmedullary thyroid cancer (FNMTC), while low-penetrance hereditary thyroid cancer manifests as sporadic disease and is associated with common polymorphisms, including rs965513. Whole-exome sequencing of an FNMTC kindred identified a novel Y1203H germline Dual Oxidase-2 (DUOX2) mutation. DUOX2Y1203H is enzymatically active and increased production of reactive oxygen species. Furthermore, sporadic thyroid cancer patients [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer de la prostate, de cancer du côlon et de glioblastome et menée à l'aide de techniques récentes de microscopie, cette étude met en évidence la structure de l'ADN extrachromosomique circulaire, le faible niveau de compactage de sa chromatine ainsi que la forte expression intratumorale de ses oncogènes

Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression

Wu, Sihan ; Turner, Kristen M. ; Nguyen, Nam ; Raviram, Ramya ; Erb, Marcella ; Santini, Jennifer ; Luebeck, Jens ; Rajkumar, Utkrisht ; Diao, Yarui ; Li, Bin ; Zhang, Wenjing ; Jameson, Nathan ; Corces, M. Ryan ; Granja, Jeffrey M. ; Chen, Xingqi ; Coruh, Ceyda ; Abnousi, Armen ; Houston, Jack ; Ye, Zhen ; Hu, Rong ; Yu, Miao ; Kim, Hoon ; Law, Julie A. ; Verhaak, Roel G. W. ; Hu, Ming ; Furnari, Frank B. ; Chang, Howard Y. ; Ren, Bing ; Bafna, Vineet ; Mischel, Paul S.

Oncogenes are commonly amplified on particles of extrachromosomal DNA (ecDNA) in cancer1,2, but our understanding of the structure of ecDNA and its effect on gene regulation is limited. Here, by integrating ultrastructural imaging, long-range optical mapping and computational analysis of whole-genome sequencing, we demonstrate the structure of circular ecDNA. Pan-cancer analyses reveal that oncogenes encoded on ecDNA are among the most highly expressed genes in the transcriptome of the tumours, [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'échantillons tumoraux, cette étude met en évidence une co-amplification d'oncogènes et de séquences amplificatrices de l'ADN dans cinq types tumoraux ainsi que le rôle de ces séquences dans l'amplification des oncogènes de l'ADN extrachromosomique

Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene Amplifications

Morton, Andrew R. ; Dogan-Artun, Nergiz ; Faber, Zachary J. ; MacLeod, Graham ; Bartels, Cynthia F. ; Piazza, Megan S. ; Allan, Kevin C. ; Mack, Stephen C. ; Wang, Xiuxing ; Gimple, Ryan C. ; Wu, Qiulian ; Rubin, Brian P. ; Shetty, Shashirekha ; Angers, Stephane ; Dirks, Peter B. ; Sallari, Richard C. ; Lupien, Mathieu ; Rich, Jeremy N. ; Scacheri, Peter C.

Non-coding regions amplified beyond oncogene borders have largely been ignored. Using a computational approach, we find signatures of significant co-amplification of non-coding DNA beyond the boundaries of amplified oncogenes across five cancer types. In glioblastoma, EGFR is preferentially co-amplified with its two endogenous enhancer elements active in the cell type of origin. These regulatory elements, their contacts, and their contribution to cell fitness are preserved on high-level [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de cancer du poumon, cette étude met en évidence le rôle de la répression épigénétique de la protéine nucléaire PDLIM2 dans le développement tumoral et la résistance thérapeutique

Causative role of PDLIM2 epigenetic repression in lung cancer and therapeutic resistance

Sun, Fan ; Li, Liwen ; Yan, Pengrong ; Zhou, Jingjiao ; Shapiro, Steven D. ; Xiao, Gutian ; Qu, Zhaoxia

Most cancers are resistant to anti-PD-1/PD-L1 and chemotherapy. Herein we identify PDLIM2 as a tumor suppressor particularly important for lung cancer therapeutic responses. While PDLIM2 is epigenetically repressed in human lung cancer, associating with therapeutic resistance and poor prognosis, its global or lung epithelial-specific deletion in mice causes increased lung cancer development, chemoresistance, and complete resistance to anti-PD-1 and epigenetic drugs. PDLIM2 epigenetic [...]

Menée notamment à partir d'échantillons coliques d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une alimentation sans composés donneurs de groupes méthyle (sans acide folique, choline, méthionine et vitamine B12) bloque le développement tumoral en affectant les voies métaboliques principales

Methyl donor deficiency blocks colorectal cancer development by affecting key metabolic pathways

Hanley, Matthew P. ; Aladelokun, Oladimeji ; Kadaveru, Krishna ; Rosenberg, Daniel W.

Our understanding of the role of folate one-carbon metabolism in colon carcinogenesis remains incomplete. Previous studies indicate that a methyl donor deficient (MDD) diet lacking folic acid, choline, methionine, and vitamin B12 is associated with long-lasting changes to the intestinal epithelium and sustained tumor protection in Apc-mutant mice. However, the metabolic pathways by which the MDD diet effects these changes are unknown. Colon samples harvested from Apc∆14/+ mice fed the MDD diet [...]

Menée sur un modèle murin de métastases hépatiques, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une déficience du système adrénomédulline-RAMP3 supprime le développement de métastases en modifiant les fibroblastes associés au cancer

Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts

Dai, Kun ; Tanaka, Megumu ; Kamiyoshi, Akiko ; Sakurai, Takayuki ; Ichikawa-Shindo, Yuka ; Kawate, Hisaka ; Cui, Nanqi ; Wei, Yangxuan ; Tanaka, Masaaki ; Kakihara, Shinji ; Matsui, Shuhei ; Shindo, Takayuki

Tumor metastasis is a primary source of morbidity and mortality in cancer. Adrenomedullin (AM) is a multifunctional peptide regulated by receptor activity-modifying proteins (RAMPs). We previously reported that the AM-RAMP2 system is involved in tumor angiogenesis, but the function of the AM-RAMP3 system remains largely unknown. Here, we investigated the actions of the AM-RAMP2 and 3 systems in the tumor microenvironment and their impact on metastasis. PAN02 pancreatic cancer cells were [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de mélanome et de cancer du pancréas et menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses, en modifiant leur programme traductionnel, peuvent survivre et se développer malgré une restriction en asparagine

Translational reprogramming marks adaptation to asparagine restriction in cancer

Pathria, Gaurav ; Lee, Joo Sang ; Hasnis, Erez ; Tandoc, Kristofferson ; Scott, David A. ; Verma, Sachin ; Feng, Yongmei ; Larue, Lionel ; Sahu, Avinash D. ; Topisirovic, Ivan ; Ruppin, Eytan ; Ronai, Ze’ev A.

While amino acid restriction remains an attractive strategy for cancer therapy, metabolic adaptations limit its effectiveness. Here we demonstrate a role of translational reprogramming in the survival of asparagine-restricted cancer cells. Asparagine limitation in melanoma and pancreatic cancer cells activates receptor tyrosine kinase–MAPK signalling as part of a feedforward mechanism involving mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1)-dependent increase in MAPK-interacting kinase 1 [...]

Menée à l'aide d'un modèle mathématique et d'échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë, cette étude démontre que la différenciation des blastes leucémiques n'est pas totalement bloquée

Differentiation of leukemic blasts is not completely blocked in acute myeloid leukemia

Agarwal, Anupriya ; Bolosky, William J. ; Wilson, David B. ; Eide, Christopher A. ; Olson, Susan B. ; Fan, Guang ; Druker, Brian J.

A long-held tenet in acute myeloid leukemia (AML) is that multiple genetic events produce a block in the differentiation of primitive myeloblast cells. Using mathematical modeling, we show that, rather than a complete block, even a slight reduction or skewing of the differentiation rate in these cells produces an AML phenotype. We experimentally validated that mature myeloid cells have the same genotype as leukemic blasts, demonstrating that there is not a complete block in differentiation. [...]