Cet article présente les résultats des dernières études structurelles concernant la composition et la fonction du complexe répresseur polycomb-2

Engaging chromatin: PRC2 structure meets function

Chammas, Paul ; Mocavini, Ivano ; Di Croce, Luciano

Polycomb repressive complex 2 (PRC2) is a key epigenetic multiprotein complex involved in the regulation of gene expression in metazoans. PRC2 is formed by a tetrameric core that endows the complex with histone methyltransferase activity, allowing it to mono-, di- and tri-methylate histone H3 on lysine 27 (H3K27me1/2/3); H3K27me3 is a hallmark of facultative heterochromatin. The core complex of PRC2 is bound by several associated factors that are responsible for modulating its targeting [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de mélanome et d'un modèle murin de carcinome à cellules rénales, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine 2 de type angiopoïétine peut favoriser le développement ou la suppression d'une tumeur

Dual functions of angiopoietin-like protein 2 signaling in tumor progression and anti-tumor immunity

Horiguchi, Haruki ; Kadomatsu, Tsuyoshi ; Kurahashi, Ryoma ; Hara, Chiaki ; Miyata, Keishi ; Baba, Masaya ; Osumi, Hironobu ; Terada, Kazutoyo ; Araki, Kimi ; Takai, Toshiyuki ; Kamba, Tomomi ; Linehan, W. Marston ; Moroishi, Toshiro ; Oike, Yuichi

Angiopoietin-like protein 2 (ANGPTL2) is a secreted glycoprotein homologous to angiopoietins. Previous studies suggest that tumor cell-derived ANGPTL2 has tumor-promoting function. Here, we conducted mechanistic analysis comparing ANGPTL2 function in cancer progression in a murine syngeneic model of melanoma and a mouse model of translocation renal cell carcinoma (tRCC). ANGPTL2 deficiency in tumor cells slowed tRCC progression, supporting a tumor-promoting role. However, systemic ablation of [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine p53 mutée, via la voie de signalisation Notch1, inhibe la suppression tumorale induite par les protéines p63 et p73

Mutant p53 antagonizes p63/p73-mediated tumor suppression via Notch1

Zhang, Jin ; Sun, Wenqiang ; Kong, Xiangmudong ; Zhang, Yanhong ; Yang, Hee Jung ; Ren, Cong ; Jiang, Yuqian ; Chen, Mingyi ; Chen, Xinbin

Despite studies have shown that mutant p53 acquires its GOF by suppressing p63 and p73, the hypothesis has not been tested in vivo and the underlying mechanism is not fully understood. Here, by using mutant p53-R270H knockin and TAp63/p73-deficient mouse models, we showed that KI mutant p53-R270H antagonizes p63/p73 to shorten mouse life span and to promote T lymphoblastic lymphomagenesis. Mechanistically, we showed that mutant p53 collaborates with the Notch1 intracellular domain (NICD) to [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du poumon à petites cellules, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'histone déméthylase KDM5A, en réprimant la voie de signalisation NOTCH, favorise la tumorigenèse et maintient la différenciation neuroendocrine des cellules cancéreuses

The KDM5A/RBP2 histone demethylase represses NOTCH signaling to sustain neuroendocrine differentiation and promote small cell lung cancer tumorigenesis

Oser, Matthew G. ; Sabet, Amin H. ; Gao, Wenhua ; Chakraborty, Abhishek A. ; Schinzel, Anna C. ; Jennings, Rebecca B. ; Fonseca, Raquel ; Bonal, Dennis M. ; Booker, Matthew A. ; Flaifel, Abdallah ; Novak, Jesse S. ; Christensen, Camilla L. ; Zhang, Hua ; Herbert, Zachary T. ; Tolstorukov, Michael Y. ; Buss, Elizabeth J. ; Wong, Kwok-Kin ; Bronson, Roderick T. ; Nguyen, Quang-De ; Signoretti, Sabina ; Kaelin, William G.

More than 90% of small cell lung cancers (SCLCs) harbor loss-of-function mutations in the tumor suppressor gene RB1. The canonical function of the RB1 gene product, pRB, is to repress the E2F transcription factor family, but pRB also functions to regulate cellular differentiation in part through its binding to the histone demethylase KDM5A (also known as RBP2 or JARID1A). We show that KDM5A promotes SCLC proliferation and SCLC's neuroendocrine differentiation phenotype in part by sustaining [...]

Menée à partir d'échantillons de tissus coliques, d'échantillons sanguins et d'échantillons de selles collectés auprès de patients présentant ou non un cancer colorectal, et menée à l'aide de modèles murins, cette étude démontre que le microbiote d'un intestin cancéreux peut favoriser la carcinogenèse d'un tissu colique sain via la dérégulation de l'épigénome

Colorectal cancer-associated microbiota contributes to oncogenic epigenetic signatures

Sobhani, Iradj ; Bergsten, Emma ; Couffin, Séverine ; Amiot, Aurelien ; Nebbad, Biba ; Barau, Caroline ; de’Angelis, Nicola ; Rabot, Sylvie ; Canoui-Poitrine, Florence ; Mestivier, Denis ; Pédron, Thierry ; Khazaie, Khashayarsha ; Sansonetti, Philippe J.

This study advances our appreciation and understanding of the role of colon dysbiosis in the pathogenesis of colorectal cancer. In a human pilot study of 266 individuals, greater epigenomic (methylation) DNA alterations correlated with CRC and microbiota composition. Beyond this correlative evidence, when germ-free mice received fresh feces from CRC patients and their healthy controls, the former animals developed colon epithelial renewal, more precancerous lesions, and increased tissue and [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un lymphome cutané à lymphocytes T et d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la thrombospondine-1 favorise la progression tumorale via la protéine CD47

Thrombospondin-1 promotes tumor progression in cutaneous T-cell lymphoma via CD47

Kamijo, Hiroaki ; Miyagaki, Tomomitsu ; Takahashi-Shishido, Naomi ; Nakajima, Rina ; Oka, Tomonori ; Suga, Hiraku ; Sugaya, Makoto ; Sato, Shinichi

CD47 is highly expressed on various hematopoietic malignancies, and enables cancer cells to avoid immunosurveillance. Its ligand, thromobospondin-1 (TSP-1) is a multifunctional protein, and CD47/TSP-1 interactions promote tumor progression in various malignancies. In this study, we investigated roles of TSP-1 and CD47 in cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Flow cytometric analysis and immunohistochemistry showed that CTCL tumor cells and CTCL cell lines (Hut78, HH, and MyLa cells) overexpressed [...]

Menée à partir de l'analyse transcriptomique de 64 échantillons de moelle osseuse prélevés, avant ou après traitement par agents hypométhylants, sur 55 patients atteints d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie myélomonocytaire chronique, cette étude met en évidence le rôle de la nécroptose dans la progression des syndromes myélodysplasiques et le pronostic

Transcriptomic analysis implicates necroptosis in disease progression and prognosis in myelodysplastic syndromes

Montalban-Bravo, Guillermo ; Class, Caleb A. ; Ganan-Gomez, Irene ; Kanagal-Shamanna, Rashmi ; Sasaki, Koji ; Richard-Carpentier, Guillaume ; Naqvi, Kiran ; Wei, Yue ; Yang, Hui ; Soltysiak, Kelly A. ; Chien, Kelly ; Bueso-Ramos, Carlos ; Do, Kim-Anh ; Kantarjian, Hagop ; Garcia-Manero, Guillermo

Myelodysplastic syndromes (MDS) are characterized by ineffective hematopoiesis and cytopenias due to uncontrolled programmed cell death. The presence of pro-inflammatory cytokines and constitutive activation of innate immunity signals in MDS cells suggest inflammatory cell death, such as necroptosis, may be responsible for disease phenotype. We evaluated 64 bone marrow samples from 55 patients with MDS or chronic myelomonocytic leukemia (CMML) obtained prior to (n = 46) or after (n = 18) [...]

Menée sur des modèles cellulaires de glioblastome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine TRIP13, en inhibant la transcription du gène FBXW7, stabilise le facteur de transcription c-MYC et favorise la prolifération, la migration ainsi que l'invasion des cellules cancéreuses

TRIP13 promotes the cell proliferation, migration and invasion of glioblastoma through the FBXW7/c-MYC axis

Zhang, Guanghui ; Zhu, Qingzong ; Fu, Gang ; Hou, Jianbing ; Hu, Xiaosong ; Cao, Jiangjun ; Peng, Wen ; Wang, Xiaowen ; Chen, Fei ; Cui, Hongjuan

Background : Thyroid hormone receptor interactor 13 (TRIP13) is an AAA + ATPase that plays an important role in the mitotic checkpoint. TRIP13 is highly expressed in various human tumours and promotes tumorigenesis. However, the biological effect of TRIP13 in GBM cells remains unclear. Methods : We generated GBM cell models with overexpressed or silenced TRIP13 via lentivirus-mediated overexpression and RNAi methods. The biological role of TRIP13 in the proliferation, migration and invasion of [...]

Menée à l'aide de modèles murins de tumeur et d'échantillons de tissus mammaires prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude présente une méthode optique, basée sur les propriétés fluorescentes de composés impliqués dans les réactions métaboliques (flavine adénine dinucléotide, nicotinamide adénine dinucléotide phosphate), pour analyser la distribution spatiale et les caractéristiques des vésicules extracellulaires tumorales

Label-free visualization and characterization of extracellular vesicles in breast cancer

You, Sixian ; Barkalifa, Ronit ; Chaney, Eric J. ; Tu, Haohua ; Park, Jaena ; Sorrells, Janet Elise ; Sun, Yi ; Liu, Yuan-Zhi ; Yang, Lin ; Chen, Danny Z. ; Marjanovic, Marina ; Sinha, Saurabh ; Boppart, Stephen A.

Direct in vivo identification and characterization of extracellular vesicles (EVs) in the authentic tumor microenvironment is essential for understanding cancer progression and developing new clinical biomarkers. Here, we introduce an optical-signature-based approach for visualizing, characterizing, and tracking EVs in unperturbed living systems by profiling their intrinsic metabolic and structural contrasts. Imaging of living tumor-bearing animals and fresh excised human breast tissue revealed [...]