Menée à partir de l'analyse d'échantillons tumoraux, cette étude met en évidence, dans plusieurs types de cancers, la présence fréquente de mutations au niveau du gène codant pour l'ARN splicéosomal U1

The U1 spliceosomal RNA is recurrently mutated in multiple cancers

Shuai, Shimin ; Suzuki, Hiromichi ; Diaz-Navarro, Ander ; Nadeu, Ferran ; Kumar, Sachin A. ; Gutierrez-Fernandez, Ana ; Delgado, Julio ; Pinyol, Magda ; López-Otín, Carlos ; Puente, Xose S. ; Taylor, Michael D. ; Campo, Elias ; Stein, Lincoln D.

Cancers are caused by genomic alterations known as drivers. While hundreds of drivers in coding genes are known, only a handful of non-coding drivers have been discovered to date despite intensive searching1,2. Attention has recently shifted to the role of altered RNA splicing in cancer; driver mutations that lead to transcriptome-wide aberrant splicing have been identified in multiple cancer types, although they have only been found in protein-coding splicing factors like SF3B1 (splicing [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de mélanome sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des mutations au niveau du gène du facteur d'épissage SF3B1 favorisent la tumorigenèse en altèrant BAF, un complexe protéique impliqué dans le remodelage de la chromatine

Spliceosomal disruption of the non-canonical BAF complex in cancer

Inoue, Daichi ; Chew, Guo-Liang ; Liu, Bo ; Michel, Brittany C. ; Pangallo, Joseph ; D’Avino, Andrew R. ; Hitchman, Tyler ; North, Khrystyna ; Lee, Stanley Chun-Wei ; Bitner, Lillian ; Block, Ariele ; Moore, Amanda R. ; Yoshimi, Akihide ; Escobar-Hoyos, Luisa ; Cho, Hana ; Penson, Alex ; Lu, Sydney X. ; Taylor, Justin ; Chen, Yu ; Kadoch, Cigall ; Abdel-Wahab, Omar ; Bradley, Robert K.

SF3B1 is the most commonly mutated RNA splicing factor in cancer1–4, but the mechanisms by which SF3B1 mutations promote malignancy are poorly understood. Here we integrated pan-cancer splicing analyses with a positive-enrichment CRISPR screen to prioritize splicing alterations that promote tumorigenesis. We report that diverse SF3B1 mutations converge on repression of BRD9, which is a core component of the recently described non-canonical BAF chromatin-remodelling complex that also contains [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un médulloblastome Shh, cette étude met en évidence le rôle, dans l'altération des processus d'épissage, l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeur et l'activation d'oncogènes, de mutations récurrentes non codantes au niveau du gène du petit ARN nucléaire U1

Recurrent non-coding U1-snRNA mutations drive cryptic splicing in Shh medulloblastoma

Suzuki, Hiromichi ; Kumar, Sachin A. ; Shuai, Shimin ; Diaz-Navarro, Ander ; Gutierrez-Fernandez, Ana ; De Antonellis, Pasqualino ; Cavalli, Florence M. G. ; Juraschka, Kyle ; Farooq, Hamza ; Shibahara, Ichiyo ; Vladoiu, Maria C. ; Zhang, Jiao ; Abeysundara, Namal ; Przelicki, David ; Skowron, Patryk ; Gauer, Nicole ; Luu, Betty ; Daniels, Craig ; Wu, Xiaochong ; Forget, Antoine ; Momin, Ali ; Wang, Jun ; Dong, Weifan ; Kim, Seung-Ki ; Grajkowska, Wieslawa A. ; Jouvet, Anne ; Fevre-Montange, Michelle ; Garre, Maria Luisa ; Rao, Amulya A. Nageswara ; Giannini, Caterina ; Kros, Johan M. ; French, Pim J. ; Jabado, Nada ; Ng, Ho-Keung ; Poon, Wai Sang ; Eberhart, Charles G. ; Pollack, Ian F. ; Olson, James M. ; Weiss, William A. ; Kumabe, Toshihiro ; López-Aguilar, Enrique ; Lach, Boleslaw ; Massimino, Maura ; Van Meir, Erwin G. ; Rubin, Joshua B. ; Vibhakar, Rajeev ; Chambless, Lola B. ; Kijima, Noriyuki ; Klekner, Almos ; Bognar, Laszlo ; Chan, Jennifer A. ; Faria, Claudia C. ; Ragoussis, Jiannis ; Pfister, Stefan M. ; Goldenberg, Anna ; Wechsler-Reya, Robert J. ; Bailey, Swneke D. ; Garzia, Livia ; Morrissy, A. Sorana ; Marra, Marco A. ; Huang, Xi ; Malkin, David ; Ayrault, Olivier ; Ramaswamy, Vijay ; Puente, Xose S. ; Calarco, John A. ; Stein, Lincoln ; Taylor, Michael D.

Recurrent somatic single nucleotide variants (SNVs) in cancer are largely confined to protein-coding genes, and are rare in most paediatric cancers1–3. Here we report highly recurrent hotspot mutations of U1 spliceosomal small nuclear RNAs (snRNAs) in ~50% of Sonic hedgehog medulloblastomas (Shh-MB), which were not present across other medulloblastoma subgroups. This U1-snRNA hotspot mutation (r.3a>g), was identified in <0.1% of 2,442 cancers across 36 other tumour types. Largely absent from [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins et d'échantillons de moelle osseuse prélevés sur 32 patients atteints d'un myélome multiple, cette étude analyse les profils d'expression génique des cellules tumorales circulantes et des cellules tumorales de moelle osseuse afin de déterminer le mécanisme biologique expliquant la présence de cellules de myélome dans la circulation sanguine

Transcriptional profiling of circulating tumor cells in multiple myeloma: a new model to understand disease dissemination

Garcés, Juan-Jose ; Simicek, Michal ; Vicari, Marco ; Brozova, Lucie ; Burgos, Leire ; Bezdekova, Renata ; Alignani, Diego ; Calasanz, Maria-Jose ; Growkova, Katerina ; Goicoechea, Ibai ; Agirre, Xabier ; Pour, Ludek ; Prósper, Felipe ; Ríos, Rafael ; Martínez-López, Joaquin ; Millacoy, Pamela ; Palomera, Luis ; Del Orbe, Rafael ; Perez-Montaña, Albert ; Garate, Sonia ; Blanco, Laura ; Lasa, Marta ; Maiso, Patricia ; Flores-Montero, Juan ; Sanoja-Flores, Luzalba ; Chyra, Zuzana ; Vdovin, Alexander ; Sevcikova, Tereza ; Jelinek, Tomas ; Botta, Cirino ; El Omri, Halima ; Keats, Jonathan ; Orfao, Alberto ; Hajek, Roman ; San-Miguel, Jesús F. ; Paiva, Bruno

The reason why a few myeloma cells egress from the bone marrow (BM) into peripheral blood (PB) remains unknown. Here, we investigated molecular hallmarks of circulating tumor cells (CTCs) to identify the events leading to myeloma trafficking into the bloodstream. After using next-generation flow to isolate matched CTCs and BM tumor cells from 32 patients, we found high correlation in gene expression at single-cell and bulk levels (r ≥ 0.94, P = 10−16), with only 55 genes differentially [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les monocytes et les neutrophiles, induits par la tumeur primitive, préviennent le développement de métastases en éliminant les cellules tumorales disséminées

Immune effector monocyte–neutrophil cooperation induced by the primary tumor prevents metastatic progression of breast cancer

Hagerling, Catharina ; Gonzalez, Hugo ; Salari, Kiarash ; Wang, Chih-Yang ; Lin, Charlene ; Robles, Isabella ; van Gogh, Merel ; Dejmek, Annika ; Jirström, Karin ; Werb, Zena

Metastatic breast cancer is a major clinical challenge, accounting for a discouraging 400,000 deaths per year worldwide. Novel therapeutic alternatives are urgently needed. Cancer immunotherapy has proven to be a promising treatment, improving the survival of patients with cancer; however, currently there are no immunotherapies available for advanced breast cancer. Importantly, current cancer immunotherapies primarily target T lymphocytes rather than myeloid cells, which are critical regulators [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de cancer mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'acétylation de la lysine 68 de la superoxyde dismutase mitochondriale SOD2 favorise le développement de cellules souches cancéreuses via la voie de signalisation du facteur induit par l'hypoxie HIF2alpha

SOD2 acetylation on lysine 68 promotes stem cell reprogramming in breast cancer

He, Chenxia ; Danes, Jeanne M. ; Hart, Peter C. ; Zhu, Yueming ; Huang, Yunping ; de Abreu, Andre Luelsdorf ; O’Brien, Joseph ; Mathison, Angela J. ; Tang, Binwu ; Frasor, Jonna M. ; Wakefield, Lalage M. ; Ganini, Douglas ; Stauder, Erich ; Zielonka, Jacek ; Gantner, Benjamin N. ; Urrutia, Raul A. ; Gius, David ; Bonini, Marcelo G.

Mitochondrial superoxide dismutase (SOD2) has been established as a suppressor of tumor initiation. However, late-stage solid tumors display high levels of SOD2 expression. Here, we report that overexpression of SOD2 causes its accumulation in an acetylated form that increases mitochondrial reactive oxygen species as well as HIF2α activity. HIF2α is a potent promoter of cancer stem cell formation, which is largely responsible for treatment failure and metastatic recurrence of breast cancer. In [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des jumeaux monozygotes ayant développé en même temps un neuroblastome de stade MS, cette étude met en évidence la similitude des profils moléculaires des deux tumeurs

Monozygotic twins with neuroblastoma MS have a similar molecular profile: a case of twin-to-twin metastasis

Shatara, Margaret ; Xavier, Ana C. ; Dombkowski, Alan ; Cukovic, Daniela ; Poulik, Janet M. ; Altinok, Deniz ; Ge, Yubin ; Taub, Jeffrey W.

Fetoplacental neuroblastoma metastasis has been postulated as a mechanism accounting for concordant cases where one twin develops a primary tumour and the second twin manifests the disease without an identifiable primary site. These tumours may originate and spread concomitantly due to the same genetic background shared by monozygotic twins. This study investigated the molecular profile of stage MS neuroblastoma presenting concomitantly in monozygotic twins. Comparative genomic hybridisation [...]